Journal of medicinal chemistry · 2022
Triphosphate Prodrugs of the Anti-HIV-Active Compound 3'-Deoxy-3'-fluorothymidine (FLT).
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Weising Simon, Weber Stefan, Schols Dominique, Meier Chris
Аннотация
3'-Fluoro-3'-deoxythymidine (FLT) was identified as one of the most potent inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV) replication. However, FLT also showed severe toxicity so that it was abundant as a potential chemotherapeutic agent. Here, we describe various triphosphate prodrugs of FLT aiming for (a) a bypass of all phosphorylation steps needed to convert the nucleoside analogue into its triphosphate (TP) form, (b) an intracellular delivery of hydrolytically and enzymatically stable triphosphate derivatives, and (c) increasing the selectivity for HIV-RT vs three cellular DNA polymerases including the mitochondrial DNA polymerase γ. γ-Alkylated FLTTP compounds fulfill all of these requirements because these compounds proved highly resistant to dephosphorylation and showed strong selectivity for HIV-RT. Moreover, a prodrug form of these compounds proved to be nontoxic in CEM cells.