Scientific reports · 2023
Broad anti-pathogen potential of DEAD box RNA helicase eIF4A-targeting rocaglates.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Obermann Wiebke, Azri Mohammad Farhan Darin, Konopka Leonie, Schmidt Nina, Magari Francesca, Sherman Julian, Silva Liliana M R, Hermosilla Carlos, Ludewig Andreas H, Houhou Hicham, Haeberlein Simone, Luo Mona Yiting, Häcker Irina, Schetelig Marc F, Grevelding Christoph G, Schroeder Frank C, Lau Gilbert Sei Kung, Taubert Anja, Rodriguez Ana, Heine Andreas, Yeo Tiong Chia, Grünweller Arnold, Taroncher-Oldenburg Gaspar
Аннотация
Inhibition of eukaryotic initiation factor 4A has been proposed as a strategy to fight pathogens. Rocaglates exhibit the highest specificities among eIF4A inhibitors, but their anti-pathogenic potential has not been comprehensively assessed across eukaryotes. In silico analysis of the substitution patterns of six eIF4A1 aa residues critical to rocaglate binding, uncovered 35 variants. Molecular docking of eIF4A:RNA:rocaglate complexes, and in vitro thermal shift assays with select recombinantly expressed eIF4A variants, revealed that sensitivity correlated with low inferred binding energies and high melting temperature shifts. In vitro testing with silvestrol validated predicted resistance in Caenorhabditis elegans and Leishmania amazonensis and predicted sensitivity in Aedes sp., Schistosoma mansoni, Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum, and Toxoplasma gondii. Our analysis further revealed the possibility of targeting important insect, plant, animal, and human pathogens with rocaglates. Finally, our findings might help design novel synthetic rocaglate derivatives or alternative eIF4A inhibitors to fight pathogens.