Science (New York, N.Y.) · 2021
A noncoding RNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Li Yajuan, Tan Zhi, Zhang Yaohua, Zhang Zhao, Hu Qingsong, Liang Ke, Jun Yao, Ye Youqiong, Li Yi-Chuan, Li Chunlai, Liao Lan, Xu Jianming, Xing Zhen, Pan Yinghong, Chatterjee Sujash S, Nguyen Tina K, Hsiao Heidi, Egranov Sergey D, Putluri Nagireddy, Coarfa Cristian, Hawke David H, Gunaratne Preethi H, Tsai Kuang-Lei, Han Leng, Hung Mien-Chie, Calin George A, Namour Fares, Guéant Jean-Louis, Muntau Ania C, Blau Nenad, Sutton V Reid, Schiff Manuel, Feillet François, Zhang Shuxing, Lin Chunru, Yang Liuqing
Аннотация
The functional role of long noncoding RNAs (lncRNAs) in inherited metabolic disorders, including phenylketonuria (PKU), is unknown. Here, we demonstrate that the mouse lncRNA Pair and human HULC associate with phenylalanine hydroxylase (PAH). Pair-knockout mice exhibited excessive blood phenylalanine (Phe), musty odor, hypopigmentation, growth retardation, and progressive neurological symptoms including seizures, which faithfully models human PKU. HULC depletion led to reduced PAH enzymatic activities in human induced pluripotent stem cell-differentiated hepatocytes. Mechanistically, HULC modulated the enzymatic activities of PAH by facilitating PAH-substrate and PAH-cofactor interactions. To develop a therapeutic strategy for restoring liver lncRNAs, we designed GalNAc-tagged lncRNA mimics that exhibit liver enrichment. Treatment with GalNAc-HULC mimics reduced excessive Phe in Pair -/- and Pah R408W/R408W mice and improved the Phe tolerance of these mice.