Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2022
H3K9 methylation drives resistance to androgen receptor-antagonist therapy in prostate cancer.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Baratchian Mehdi, Tiwari Ritika, Khalighi Sirvan, Chakravarthy Ankur, Yuan Wei, Berk Michael, Li Jianneng, Guerinot Amy, de Bono Johann, Makarov Vladimir, Chan Timothy A, Silverman Robert H, Stark George R, Varadan Vinay, De Carvalho Daniel D, Chakraborty Abhishek A, Sharifi Nima
Аннотация
Antiandrogen strategies remain the prostate cancer treatment backbone, but drug resistance develops. We show that androgen blockade in prostate cancer leads to derepression of retroelements (REs) followed by a double-stranded RNA (dsRNA)-stimulated interferon response that blocks tumor growth. A forward genetic approach identified H3K9 trimethylation (H3K9me3) as an essential epigenetic adaptation to antiandrogens, which enabled transcriptional silencing of REs that otherwise stimulate interferon signaling and glucocorticoid receptor expression. Elevated expression of terminal H3K9me3 writers was associated with poor patient hormonal therapy outcomes. Forced expression of H3K9me3 writers conferred resistance, whereas inhibiting H3K9-trimethylation writers and readers restored RE expression, blocking antiandrogen resistance. Our work reveals a drug resistance axis that integrates multiple cellular signaling elements and identifies potential pharmacologic vulnerabilities.