Cell stem cell · 2020
Defects in mRNA Translation in LRRK2-Mutant hiPSC-Derived Dopaminergic Neurons Lead to Dysregulated Calcium Homeostasis.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Kim Jungwoo Wren, Yin Xiling, Jhaldiyal Aanishaa, Khan Mohammed Repon, Martin Ian, Xie Zhong, Perez-Rosello Tamara, Kumar Manoj, Abalde-Atristain Leire, Xu Jinchong, Chen Li, Eacker Stephen M, Surmeier D James, Ingolia Nicholas T, Dawson Ted M, Dawson Valina L
Аннотация
The G2019S mutation in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is a common cause of familial Parkinson's disease (PD). This mutation results in dopaminergic neurodegeneration via dysregulated protein translation, although how alterations in protein synthesis contribute to neurodegeneration in human neurons is not known. Here we define the translational landscape in LRRK2-mutant dopaminergic neurons derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) via ribosome profiling. We found that mRNAs that have complex secondary structure in the 5' untranslated region (UTR) are translated more efficiently in G2019S LRRK2 neurons. This leads to the enhanced translation of multiple genes involved in Ca2+ regulation and to increased Ca2+ influx and elevated intracellular Ca2+ levels, a major contributor to PD pathogenesis. This study reveals a link between dysregulated translation control and Ca2+ homeostasis in G2019S LRRK2 human dopamine neurons, which potentially contributes to the progressive and selective dopaminergic neurotoxicity in PD.