Biochimica et biophysica acta. Molecular and cell biology of lipids · 2019
2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin is the active component in a triple combination formulation for treatment of Niemann-Pick C1 disease.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Davidson Jessica, Molitor Elizabeth, Moores Samantha, Gale Sarah E, Subramanian Kanagaraj, Jiang Xuntian, Sidhu Rohini, Kell Pamela, Zhang Jesse, Fujiwara Hideji, Davidson Cristin, Helquist Paul, Melancon Bruce J, Grigalunas Michael, Liu Gang, Salahi Farbod, Wiest Olaf, Xu Xin, Porter Forbes D, Pipalia Nina H, Cruz Dana L, Holson Edward B, Schaffer Jean E, Walkley Steven U, Maxfield Frederick R, Ory Daniel S
Аннотация
Niemann-Pick type C1 (NPC1) disease is a fatal neurovisceral disease for which there are no FDA approved treatments, though cyclodextrin (HPβCD) slows disease progression in preclinical models and in an early phase clinical trial. Our goal was to evaluate the mechanism of action of a previously described combination-therapy, Triple Combination Formulation (TCF) - comprised of the histone deacetylase inhibitor (HDACi) vorinostat/HPβCD/PEG - shown to prolong survival in Npc1 mice. In these studies, TCF's benefit was attributed to enhanced vorinostat pharmacokinetics (PK). Here, we show that TCF reduced lipid storage, extended lifespan, and preserved neurological function in Npc1 mice. Unexpectedly, substitution of an inactive analog for vorinostat in TCF revealed similar efficacy. We demonstrate that the efficacy of TCF was attributable to enhanced HPβCD PK and independent of NPC1 protein expression. We conclude that although HDACi effectively reduce cholesterol storage in NPC1-deficient cells, HDACi are ineffective in vivo in Npc1 mice.