MedElevator
Войти в исследования Selinexor модернизирует активацию NK клеток против множественной миеломы.
Аннотация
ВВЕДЕНИЕ
< < Селинксор > > является первым в классе селективным ингибитором ядерного экспорта (SINE), ориентированным на экспорт-1 (XPO1), и утвержденным для лечения множественной миеломы (MM). Ранее было доказано, что " Селинксор " повышает активность клеток естественного убийцы (НК) против клеток лимфомы путем нарушения оси контрольно-пропускного пункта NKG2A: HLA-E.
МЕТОДЫ
Клеточные линии MM (L363, U266, MM.1S) и первичные клетки миэломы, изолированные от костного мозга пациентов, подвергались воздействию селинксора (50-2000 nM) с IFN __ или IL-6 или без них для имитации опухоли микроопухоли (TME). Поверхность HLA-E и общий класс HLA I были определены по цитометрии потока. Для изучения воздействия селинксора на функцию клеточного эффекта NK на MM использовались иммуннонтирование и ряд функциональных анализов.
Результаты
Селинксор снизу регулируемой поверхности HLA-E на линиях клеток MM и первичных клетках миэломы. Это улучшило активацию клеток NKG2A+ NK, NK-специфического лиза клеток MM и антителной клеточной цитотоксичности (ADCC) с терапевтическими антителами Daratumumumab и elotuzumab. Это улучшение было также отмечено на фоне сигналов ИФН и ИЛ-6, имитирующих ТМЕ. Предварительная обработка камер ММ с селинексором в течение 24 часов до Даратумумаба привела к оптимальному АДКК. Дискуссия: Эти данные свидетельствуют о том, что селинксор избирательно нарушает ось контрольно-пропускного пункта NKG2A:HLA-E в MM и усиливает активацию клеток NK и ADCC против клеток MM. Эти выводы являются механистическим обоснованием для изучения комбинаций селинксора с утвержденными терапевтическими антителами в MM и позволяют предположить, что при разработке комбинированных режимов важное значение может иметь время лечения.
Название и аннотация на языке оригинала
Selinexor potentiates NK cell activation against multiple myeloma.
INTRODUCTION
Selinexor is a first in class selective inhibitor of nuclear export (SINE) targeting Exportin-1 (XPO1) and approved for the treatment of multiple myeloma (MM). Selinexor has previously been shown to enhance natural killer (NK) cell activation against lymphoma cells via disruption of the NKG2A: HLA-E immune checkpoint axis.
METHODS
MM cell lines (L363, U266, MM.1S) and primary myeloma cells isolated from the bone marrow of patients were exposed to selinexor (50-2000 nM) with or without IFNγ or IL-6 to mimic the tumour microenvironment (TME). Surface HLA-E and total HLA class I were quantified by flow cytometry. Immunoblotting and a range of functional assays were used to examine the effect of selinexor on NK cell effector function against MM.
RESULTS
Selinexor downregulated surface HLA-E expression on MM cell lines and primary myeloma cells. This improved the activation of NKG2A+ NK cells, NK cell-specific lysis of MM cell lines and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) with the therapeutic antibodies daratumumab and elotuzumab. This improvement was also observed in the presence of TME-mimicking signals IFNγ and IL-6. Pre-treatment of MM cells with selinexor for 24 hours prior to daratumumab resulted in optimal ADCC. DISCUSSION: These data reveal that selinexor selectively disrupts the NKG2A:HLA-E immune checkpoint axis in MM and enhances NK cell activation and ADCC against MM cells. These findings provide a mechanistic rationale for investigating combinations of selinexor with approved therapeutic antibodies in MM and suggest that treatment timing may be an important consideration in the design of combination regimens.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.