:: Повышение информированности о бортезомибах в раковых клетках с резистентным мочевым пузырем на основе НРФ-1.

Протеасом является установленной терапевтической целью при раке, и протеазонные ингибиторы (ИП), такие, как бортезомиб (БЗ), клинически используются для гематологовых маньяков, включая множественные миеломы. Несмотря на то, что ДИ также оценивались в твердых опухолях, их клиническая эффективность была ограниченной. В этой связи мы стремились разработать стратегию повышения эффективности ПИ с использованием устойчивых к воздействию гемцитабина/циплатина (ГК) раковых клеток мочевого пузыря в качестве модели рефрактного твердого рака. Одним из механизмов, ограничивающих эффективность PI, является фактор 1, связанный с ядерным коэффициентом эритроид-2 (NRF1, NFE2L1), при помощи которого происходит протеиновая чувствительность, восстанавливающая протеиновую способность после ингибирования. Поскольку 1 гомолог 2 (DDI2)-посредованная обработка ДНК необходима для активации NRF1, мы изучили, может ли Nelfinavir (NFV) - сообщаемый ингибитор DDI2 - повысить чувствительность BTZ. Устойчивые клетки T24GC продемонстрировали повышенную протеиновую активность базального материала, поперечную стойкость к ПИ и более мощную ответную реакцию при помощи НРФ1 по сравнению с родительскими клетками Т24. NFV значительно усилила вызванную BTZ цитотоксичность и апоптоз в клетках T24GC. Неожиданно, NFV не подавлял ответный отскок, а, вместо этого, еще больше усилил активацию NRF1 в клетках T24GC, возможно, отражая фармакологические действия NFV за пределами DDI2. Эти выводы свидетельствуют о том, что одной из характерных особенностей резистентности GC является усиленная протеиновая адаптация на основе НРФ1 и что для оценки DDI2-NRF1 целесообразнее использовать высокоселективные ингибиторы DDI2 в качестве стратегии повышения эффективности ПИ в случае твердого рака, стойкого к лекарственным препаратам.