Молекулярное взаимодействие между USP32 и ER44 в процессе развития миеломы и роста опухоли.

Множественная миелома (ММ) — злокачественная плазменная клетка с сложным патогенезом и неудовлетворенными клиническими потребностями. PAR44 — эндоплазмический белковый белок (ER), содержащийся в сворачивании белка, но его роль в MM остается неясной. Анализ выживаемости Kapan-Meier показал, что высокий показатель ОПР44 коррелировал с плохим прогнозом у пациентов MM, что побудило нас изучить его биологическую функцию и механизмы регулирования. Используя перевыраженные и сбивающие с толку линии MM, мы продемонстрировали, что система ПОР44 в значительной степени способствовала распространению клеток in vitro, а система ПОР44 подавляла рост опухоли в модели мыши ксенографной системы. Механистически мы определили USP32 как регулятор вверх по течению, который взаимодействовал с системой ОПР44 и стабилизировал ее на основе декубицинации. Функциональные спасательные эксперименты показали, что перевыражение системы ПОР44 частично повернуло вспять ингибирование распространения, вызванное побочным срабатыванием системы USP32, что подтверждает, что USP32 стимулировало распространение клеток MM через систему ПОР44. Последовательность работы РНК в сочетании с западной пятнистостью показала, что система ОПР44 активировала траекторию подачи сигналов PI3K-AKT, что привело к ужесточению регулирования CDK2 и Cyclin D1 и продвижению цикла ездовых клеток. В частности, ингибитор PI3K-AKT LI294002 значительно ослабил превосходство, полученное в результате перевыражения ПОР44, предположив, что этот путь является критическим последним эффектом. Кроме того, ПОР44 перевыражает регулируемые маркеры УПО (GRP78, XBP1 и CHOP), а также остеолитические факторы (DKK1, RANKL и MIP-1α), что свидетельствует о ее более широкой роли в УПО и уничтожении костей. В целом в этих выводах ПОР44 определяется в качестве фактора, способствующего распространению в MM, и устанавливается нормативная ось USP32-PER44-PI3K-AKT.