Mediterranean journal of hematology and infectious diseases · 2026
Смертельная диспропорция фусариоза во время вводного терапия для взрослой острой лимфоболической лейкемии у пациента с приорной множественной миеломой.
Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alberti S, Cavallaro G, Tebaldi A, Tebaldi P, Finazzi MC, Grassi A, Galli M, Paris L, Stefanoni P, Valsecchi F, Rambaldi A, Lussana F
Аннотация
Аннотация не предоставлена источником.
Оригинал публикации
Fatal Disseminated Fusariosis During Induction Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia in a Patient with Prior Multiple Myeloma.
Читать полный текст на русском ↓
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
На редактора. Инвазивные грибковые инфекции являются одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с гематологическими заболеваниями, особенно во время продолжительной нейтропенсии и интенсивной химиотерапии. В острой лимфоболической лейкемии (ALL) профилактика сопряжена с трудностями, поскольку плесеноактивные азолы взаимодействуют с винками алкалоидов и могут увеличить гепатотоксичность с апарагинозом, в то время как они обеспечивают неполный охват по отношению к Аспергиллу и редким плесеням, таким, как фусарий спп. Мы сообщаем о смертельном случае доказанного категорического инвазивного фусариоза с радиологически предполагаемым распространением легких во время вводного лечения для прекурсора B-отрицательного вещества в Филадельфии (BCP-ALL) 58-year-old мужчина с сильно обработанной миеломой (ММ). Описание клинического случая A 58-year-old В феврале у тунисского мужчины был поставлен диагноз ИгАю ММ. 2017, поражая анемию, остеолитические повреждения и плазмоцитому скелета. Он получил бортезомиб, талидомид, дексаметазон плюс радиотерапия, за ним последовали высокодозырный мелфалан и автологическая трансплантация стволовых клеток, что дало очень хороший частичный ответ. В ноябре 2019, из-за биохимической и скелетной прогрессии, он начал Daratumumumab, lenalidomide и Dexamethason, получив строгий полный ответ в январе 2023(по состоянию на февраль) 2025 После 63 циклы. В феврале 2025Пациент развился серьёзный панентопений, в результате которого разлетались лимфоидные взрыва. Оценка костного мозга позволила диагностировать BCP-ALL с использованием (общего) иммунофенотипа B-II в соответствии с критериями EGIL. Запись ABL1 отрицательная. Анализ флуоресцентной гибридизации на месте (FISH) показал, что гиподиплоидный клон с потерей one TP53 аллеле, соответствующий B-лимфоболической лейкемии/лимфоме с гиподиплоидной (ВОЗ) 2022) и низкой гиподиплоидности (МТП) 2022); RNA стеноскопический анализ не выявил никаких периодических синтетических стенограмм, согласующихся с BCR:: ABL1 - как (Ph-подобно) ВСЕ. Согласно протоколу ГИМЕМА LAL1913, риск был очень высоким. 1 ММ оставался в жестком ЧР. Сканирование с помощью контрастной расчётной томографии (CT) показало, что почечный почечный порок подозревается в лейкемической инфильтрации, в то время как яичная ультрасонография является отрицательной. Пациент имел статус ECOG 0, сильное ожирение (БМИ41 кг/м 2 ), и пометили гипогаммаглобулинемию, вторичную MM и предыдущую терапию. Лечение было адаптировано на основе протокола GIMEMA LAL1913 для пациентов пожилого возраста 55 в адрес 65 Годы. 1 Из-за печенистой стетоза и ожирения Пег-Аспарагинаса (ПегаАсп) был сокращен до 500 IU/м 2 . 2 Анализ цереброспинной жидкости был отрицательным. Антимикробная профилактика состояла из ацикловира 400 мг q12 ч, ципрофлоксацин 500 мг q12 ч и микафунгин 50 мг в сутки 1. Микафунгин предпочитался избегать взаимодействия между азолом и винкристином и добавлять гепатотоксичность во время индукции апарагиназы. Еженедельно отслеживались бета-D-глуканские и галактоманнские тесты, которые оставались отрицательными. В день 7, фебрил нейтропенсия развивалась, и культуры крови приносили катетер, связанный с Escherichia coli ; pyberrachillin-tazobactam4.5 г/г4 время в день) и амикацин 15 Была начата работа над мг/кг. В день 12, Meropenem заменил petrachillin-tazobactam после повторяющейся лихорадки и восстановления изолирующей E. coli, производящей ESBL. Пациент также получил оценку 4 гепатотоксичность (пиковый билирубин) 29 gg/dL), антитромбинная недостаточность, гипофибриногенемия, требующая криопреипитата, и антитромбинная добавка, а также диабет, вызванный стероидами инсулин. В день 19, three На левой руке и стволе появились болезненные эритроцитные конкреции, которые быстро стали некротическими (рисунок). 1 ). Биопсию в день 21 продемонстрировали обширную инфильтрацию дермиса и гиподерми септата гифы и конидии (рис. 2 ). Культура получила Fusarium solani , первоначально идентифицированные колонией и микроскопической морфологией с использованием лактофенолового голубого пятна, и впоследствии подтвержденная последовательностью последовательности в районе D2 большой подгруппы RDNA. Были определены минимальные ингибиционные концентрации (MIC), хотя для этого вида не существует каких-либо клинических переломов. 3 Кровные культуры оставались отрицательными, что соответствует данным, содержащимся в литературе, в которой сообщается лишь о меньшинстве (см.40%) распространённого фусариоза с изолируемой кровью культур. 4 КТ грудной клетки выявила многочисленные конкреции и паренхимальную консолидацию (рис. 3 ). Бронхоальвеолярный туалет был противопоставлен сильной тромбоцитопенией и коагулопатией, поэтому участие легких оставалось радиологическим подозрением, но микробиологически неподтвержденным. Микафунгин был прекращен во время внутривенного вориконазола (доза загрузки) 6 мг/кг q12 ч в сутки 1, после чего 4 мг/кг q12h) вместе с липосомальным амфотерицином B (5 мг/кг/сут.) 21- в соответствии с нынешними рекомендациями. 3 , 4 Несмотря на печеночную дисфункцию, связанную с Пегаспом, с учетом серьезности инфекции сохранялись полные дозы. После seven дней, вероконазол был сокращен до 2 мг/кг q12h из-за продления QTc. Протяженные уровни, измеряемые два раза в неделю, оставались в пределах терапевтического диапазона. Последняя винкристинская доза в день 21 был опущен из-за его взаимодействия с вориконазолом. Несмотря на адекватное лечение от грибков, новые некротические повреждения появляются ежедневно без улучшения в ранее пострадавших районах. После завершения вводного курса гематологическое восстановление не произошло. По - прежнему сохранялась сильная пэнштопения, гепатотоксичность, коагулопатия и диспротейна. Из-за рефракторного курса распространения фусариоза было запрошено сочувственное использование фосманогепикса. 5 В день 31 с самого начала лечения пациент износился и был переведен в отделение интенсивной терапии (ЦУР) для искусственного дыхания и гемодинамической поддержки. Кровные культуры вновь дали Е. Коли-производитель ЕСБЛ, документально подтверждающую инфекцию бактерии. Аспират костного мозга в день 35 не было обнаружено никаких остаточных взрывов в сильном гипоклеточном мозге, что соответствует статусу без морфологической лейкемии. Пациент умер eight Через несколько дней после того, как ИКЮ призналась в том, что она потерпела многоорганический сбой, прежде чем можно было разрешить использование фосманогепикса. Рисунок 4 :: подытоживает курс клинической помощи пациентам и основные методы лечения. Больные эритрометрические повреждения кожей с быстрой некротической эволюцией с участием левой руки (A) и живота (B). Фотографии, сделанные в день 19, при получении осознанного согласия и надлежащей деидентификации.Биопсия кожи в день 21 с начала индуктивной химиотерапии. (А) Гематоксилин и эозиновое пятно; оригинальное увеличение ×200. Стрелка указывает на некроз жира (B) периодическое пятно кислоты - Шиффа (PAS); первоначальное увеличение x200. Стрелка указывает на септатальный гиф. КТ грудной клетки, выполненной в день 21 индуктивная терапия, осевы, окошко лёгких. (А) Левая верхняя доля: стрелка указывает на непрививаемую перибрончиальную псевонокулярную консолидацию, соответствующую инфекционному процессу. (В) Правая нижняя доля: стрелка указывает область консолидации с бронхектозом. Фотографии отображаются в соответствии со стандартной радиологической конвенцией (столбняки справа от зрителей). P = задняя часть. Клинический курс и хронология пациента. (А) Лабораторный курс по всей траектории болезни. Твердая голубая линия показывает абсолютное количество нейтрофилов (ANC, левая ось, симметричная логарифмическая шкала); тиреная коричневая линия показывает сыворотку с глобулинами, измеряемыми с помощью белкового электрофореза (правая ось). Затененная розовая область означает нейтропенцию (ANC) < 500/ммс). Серая полоса слева представляет собой предыдущую гематологическую историю пациента (s) и не используется в масштабе; она содержит базовые значения, зарегистрированные до начала текущего заболевания. (В) Лечение и временнóй график событий за тот же период, увязанные с временной осью группы А. Seven Горизонтальные полосы резюмируются сверху донизу: гематологические явления, химиотерапия, кортикостероидное воздействие, поддержка, антибактериальная терапия, антифунгальная терапия и инфекционные явления. Бары указывают продолжительность непрерывной обработки, в то время как одиночные маркеры - one- за пределами администрации, начала лечения или дискретных клинических событий; треугольники вниз обозначают единую администрацию и начало системной антибактериальной терапии, а алмазы обозначают клинические вехи, обозначенные выше или ниже полосы движения. В антифунгальной полосе зажигалка представляет собой противолежащую терапию, а твердые решетки представляют собой целевую терапию. Диагноз инвазивного фусариоза (D21) высвечивается звездой и вертикальной оранжевой полосой, охватывающей обе панели, при этом открытый бриллиант указывает на начало повреждений кожи two за несколько дней до этого (D19); затененная апельсиновая зона определяет интервал целевой антифунгальной терапии. Серая полоса слева, опять-таки не масштабирует, резюмирует долгосрочную терапию и диагностирует до нынешнего приема. Вертикальные тире и знаки внизу временной оси указывают на дни с начала индуктивной химиотерапии. Сокращения: ANC - абсолютное число нейтрофилов; BCP-ALL - прекурсор B - острая лимфоболическая лейкемия; CT - расчетная томография; CY - циклофосфамид; DEX - дексаметасон; ESBL - расширенный спектр β-лактамасе; G-CSF - фактор стимулирования колонии гранулоцитов; ICU - отделение интенсивной терапии; IDA - idarubicin; IVIG - внутриинкорпоративный иммуноглобин; L-AmB - липосомальный амфотерикин В; PDN - преднизон; Peg-ASP - pegilated asparaginase; QTc - исправленный интервал QT; RTX, RITuximab; TDM - терапевтический мониторинг наркотиков; VCR - винкристин; VRC, voriconazole.Инвазивные грибковые инфекции (IFI) являются одним из основных осложнений у пациентов с гематологическими недугами. 6 – 8 Доказательства, подтверждающие наличие противопятних средств профилактики у взрослого человека, ниже, чем у острого лейкоза миэлоида, и, согласно сообщениям, показатели заболеваемости доказанными или вероятными УМФ варьируются от 4.3% в адрес 18.3%, вероятно, отражая различия в интенсивности лечения, местной эпидемиологии и диагностических подходах. 8 Европейская конференция по борьбе с инфекциями в лейкемии (ЕКИЛ) поддерживает антимолодую профилактику во время интенсивной терапии, но рекомендации в отношении альтернатив, не связанных с обезвоживанием, ограничены низким качеством доказательств. 6 Плевоактивные азолы подавляют метаболизм винкристина через CYP3A, увеличивая риск нейротоксичности, и могут усугублять гепатотоксичность, связанную с апарагинозом. 8 Таким образом, во время вводного курса предпочтение часто отдается эхинокандинам и липосоматическим амфотерицинам B, хотя ЭКИЛ дает только рекомендацию в отношении класса С-III, и ни одна стратегия не привела к явному снижению уровня заболеваемости или смертности в связи с МФУ. 3 , 6 , 9 В этом пациенте микафунгин был фармакологическим разумным выбором, но он не имеет имманентной деятельности против фусариума. К числу наиболее устойчивых групп в роде относится комплекс видов фусарий-солани, на который приходится большинство инвазивных инфекций. Voriconazole и posaconazole часто демонстрируют повышенную активность стран со средним уровнем дохода, изавуконазол имеет ограниченную активность, эхинокандины неактивны, а амфотерицин B имеет наиболее последовательную внутривитроактивность. 3 , 4 В то же время страны со средним уровнем дохода не в полной мере соотносятся с клиническими результатами, и не существует каких-либо клинических переломов. 3 , 10 Таким образом, профилактическая дилемма во ВСЕ выходит за рамки взаимодействия с наркотиками: ни один лицензированный в настоящее время агент, который может быть безопасно совмещен с винкристиновым вводом, не обеспечивает надежного охвата от этого патогена. Диагноз не менее проблематичен. В глубоко иммунокомпромиссных организмах фусариоз обычно распространяется на кожу, легкие и кровоток. 3 , 8 , 10 , 11 Больные эротические папулы или конкреции с центральным некрозом могут быть ранним подсказкой, и диагностика основывается на гистологии и культуре вовлеченных тканей. 8 , 10 Галактоманна и β-D-glucan могут оставаться отрицательными и не могут исключать диагноз. 3 Прогноз остается низким из-за быстрого распространения и присущего многим лекарственным препаратам сопротивления. 3 Результаты инвазивного фусариоза в значительной степени зависят от иммунного восстановления, при этом стойкая нейтропенсия и кортикостероид представляют собой основные неблагоприятные прогнозирующие факторы. 12 В отсутствие случайных испытаний в качестве первичной терапии рекомендуется использовать липосомальный амфотерицин В или вориконазол, в то время как комбинированное лечение может рассматриваться на предмет распространения заболеваний. 3 , 4 Несмотря на оперативную комбинированную терапию и документально подтвержденный уровень вориконазола, наш пациент продвинулся вперед, подчеркнув, что достаточным антифунгальным воздействием может быть Недостаточно без гематологового восстановления. Несколько дополнительных факторов, вероятно, повысили риск заражения и последствия инфекции, включая иммунопарез, длительную предыдущую терапию, сильную гипогаммаглобулинемию, ожирение, диабет, вызванный стероидами, дисфункцию печени, коагулопатию и бактериальный сепсис. 10 , 12 – 17
Альтернативные превентивные стратегии остаются неудовлетворительными. В AmbiGuard, единственное случайное судебное разбирательство по этому вопросу в случае взрослого ВСВ, периодическое липосомическое амфотерицин B не привело к значительному сокращению доказанных или вероятных ВДС по сравнению с плацебо (Placebo)7.9% против 11.7%; Р = 0.24). 18 Вдохнувшие антифенгалы не могут защищать от распространения инфекции или возможного кажущегося входа. 5 Фосманогепикс, первоклассный агент с активностью, охватывающей фусарий, продолжает расследование. 5
Происхождение BCP-LAL после продолжительной MM-терапии было биологически примечательным, но неясным причинно-следственным значением. Предыдущее воздействие мелфалана и линалидомида может повысить риск второго гематологическое облучение, хотя B-ALL редко (см.<1%) 19 Зарегистрированные случаи заболевания B-ALL после линалидомидной терапии, как представляется, клонируют от эндогенного расстройства плазменных клеток, поддерживая независимое лейкемогенное явление. 20 У нашего пациента не было продемонстрировано общего клонального происхождения, хотя его нельзя окончательно исключить без сравнительной последовательности. Гиподиплоидия с потерей one TP53 Allele был совместим, но не диагностировал происхождение, связанное с терапией. Инвазивный фусариоз может развиваться, несмотря на последовательную профилактику и оперативную терапию. Поскольку доступный профилактический агент не обеспечивает надежное покрытие этого патогена, ключевым практическим последствием является раннее признание: в нейтропенических пациентах, получающих эхинокандиновую профилактику, новые нокулярные или некротические повреждения кожи должны вызывать срочную биопсию, культуру, оценку на предмет распространения и раннее лечение плесени. У нашего пациента этот подход был реализован в рамках 48 часы, но оказалось недостаточным в отсутствие гематологового восстановления. Сноски Конкурирующие интересы: Авторы заявляют о том, что у них нет конкурирующих интересов.Вклад авторов: SA и GS управляли пациентом, задумали исследование и написали рукопись; MCF, AG, MG, LP, PS и FV внесли вклад в лечение пациентов; AT способствовал борьбе с инфекционными заболеваниями пациента. PT провела гистологическую оценку и представила гистологическую картину; AR и FL критически пересмотрели документ и внесли значительный интеллектуальный вклад. Все авторы пересмотрели рукопись и дали окончательное одобрение до ее представления. Заявление о согласии пациента: пациент подписал осознанное согласие на неприкосновенность частной жизни, которое было одобрено Советом по институциональному контролю нашей больницы.Финансирование: Эта работа была поддержана Фондом " AIRC per la Riserca sul Cancro " (AIRC) AIRC 5X1000 в рамках программы " Грант AIRC-ISM ID " 21147. и Associazione Italiana Lotta alla Leuchemia, Linfoma e Mieloma (AIL) Sezione Bergamo. Справочные материалы
Альтернативные превентивные стратегии остаются неудовлетворительными. В AmbiGuard, единственное случайное судебное разбирательство по этому вопросу в случае взрослого ВСВ, периодическое липосомическое амфотерицин B не привело к значительному сокращению доказанных или вероятных ВДС по сравнению с плацебо (Placebo)7.9% против 11.7%; Р = 0.24). 18 Вдохнувшие антифенгалы не могут защищать от распространения инфекции или возможного кажущегося входа. 5 Фосманогепикс, первоклассный агент с активностью, охватывающей фусарий, продолжает расследование. 5
Происхождение BCP-LAL после продолжительной MM-терапии было биологически примечательным, но неясным причинно-следственным значением. Предыдущее воздействие мелфалана и линалидомида может повысить риск второго гематологическое облучение, хотя B-ALL редко (см.<1%) 19 Зарегистрированные случаи заболевания B-ALL после линалидомидной терапии, как представляется, клонируют от эндогенного расстройства плазменных клеток, поддерживая независимое лейкемогенное явление. 20 У нашего пациента не было продемонстрировано общего клонального происхождения, хотя его нельзя окончательно исключить без сравнительной последовательности. Гиподиплоидия с потерей one TP53 Allele был совместим, но не диагностировал происхождение, связанное с терапией. Инвазивный фусариоз может развиваться, несмотря на последовательную профилактику и оперативную терапию. Поскольку доступный профилактический агент не обеспечивает надежное покрытие этого патогена, ключевым практическим последствием является раннее признание: в нейтропенических пациентах, получающих эхинокандиновую профилактику, новые нокулярные или некротические повреждения кожи должны вызывать срочную биопсию, культуру, оценку на предмет распространения и раннее лечение плесени. У нашего пациента этот подход был реализован в рамках 48 часы, но оказалось недостаточным в отсутствие гематологового восстановления. Сноски Конкурирующие интересы: Авторы заявляют о том, что у них нет конкурирующих интересов.Вклад авторов: SA и GS управляли пациентом, задумали исследование и написали рукопись; MCF, AG, MG, LP, PS и FV внесли вклад в лечение пациентов; AT способствовал борьбе с инфекционными заболеваниями пациента. PT провела гистологическую оценку и представила гистологическую картину; AR и FL критически пересмотрели документ и внесли значительный интеллектуальный вклад. Все авторы пересмотрели рукопись и дали окончательное одобрение до ее представления. Заявление о согласии пациента: пациент подписал осознанное согласие на неприкосновенность частной жизни, которое было одобрено Советом по институциональному контролю нашей больницы.Финансирование: Эта работа была поддержана Фондом " AIRC per la Riserca sul Cancro " (AIRC) AIRC 5X1000 в рамках программы " Грант AIRC-ISM ID " 21147. и Associazione Italiana Lotta alla Leuchemia, Linfoma e Mieloma (AIL) Sezione Bergamo. Справочные материалы
Читать найденный полный текст
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0 ), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
To the Editor .
Invasive fungal infections are a major cause of morbidity and mortality in patients with hematologic malignancies, particularly during prolonged neutropenia and intensive chemotherapy. In acute lymphoblastic leukemia (ALL), prophylaxis is challenging because mold-active azoles interact with vinca alkaloids and may increase hepatotoxicity with asparaginase, whereas provide incomplete coverage against Aspergillus spp. and rare molds such as Fusarium spp. We report a fatal case of proven cutaneous invasive fusariosis with radiologically presumed pulmonary dissemination during induction therapy for Philadelphia-negative B-cell precursor ALL (BCP-ALL) in a 58-year-old man with heavily pretreated multiple myeloma (MM).
Clinical Case Description
A 58-year-old Tunisian man was diagnosed with IgAκ MM in February 2017, presenting with anemia, osteolytic lesions, and a skeletal plasmacytoma. He received bortezomib, thalidomide, and dexamethasone plus radiotherapy, followed by high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation, achieving a very good partial response. In November 2019, because of biochemical and skeletal progression, he started daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone, achieving a stringent complete response in January 2023, maintained through February 2025 after 63 cycles. In February 2025, the patient developed severe pancytopenia, with circulating lymphoid blasts. Bone marrow evaluation established the diagnosis of BCP-ALL, with a B-II (common) immunophenotype according to EGIL criteria. BCR::ABL1 transcript was negative. Fluorescent in situ hybridization (FISH) analysis showed a hypodiploid clone with loss of one TP53 allele, consistent with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy (WHO 2022) and low hypodiploidy (ICC 2022); RNA transcriptomic analysis detected no recurrent fusion transcripts consistent with BCR::ABL1 -like (Ph-like) ALL. Risk according to GIMEMA LAL1913 protocol was very high. 1 MM remained in stringent CR. A contrast-enhanced computed tomography (CT) scan showed a renal lesion suspicious for leukemic infiltration, whereas testicular ultrasonography was negative. The patient had ECOG performance status 0, severe obesity (BMI41 kg/m 2 ), and marked hypogammaglobulinemia, secondary to MM and previous therapy. The treatment was adapted from GIMEMA LAL1913 protocol for patients aged 55 to 65 years. 1 Due to hepatic steatosis and obesity, Peg-Asparaginase (PegAsp) was reduced to 500 IU/m 2 . 2 Cerebrospinal fluid examination was negative. Antimicrobial prophylaxis consisted of acyclovir 400 mg q12h, ciprofloxacin 500 mg q12h, and micafungin 50 mg daily from day 1. Micafungin was preferred to avoid azole-vincristine interactions, and additive hepatotoxicity during asparaginase-containing induction. Serum beta-D-glucan and galactomannan tests were monitored weekly and remained negative. On day 7, febrile neutropenia developed and blood cultures yielded catheter-related Escherichia coli ; piperacillin–tazobactam (4.5 gr/4 times a day) and amikacin 15 mg/kg were started. On day 12, meropenem replaced piperacillin–tazobactam after recurrent fever and recovery of an ESBL-producing E. coli isolate. The patient also developed grade 4 hepatotoxicity (peak bilirubin 29 mg/dL), antithrombin deficiency, hypofibrinogenemia requiring cryoprecipitate and antithrombin supplementation, and steroid-induced diabetes requiring insulin. On day 19, three painful erythematous nodules appeared on the left arm and trunk, rapidly became necrotic ( Figure 1 ). A punch biopsy on day 21 showed extensive necrotizing infiltration of the dermis and hypodermis by septate hyphae and conidia ( Figure 2 ). Culture yielded Fusarium solani , initially identified by colony and microscopic morphology using lactophenol cotton blue staining and subsequently confirmed by Sanger sequencing of the D2 region of the large subunit rDNA. Minimum inhibitory concentrations (MICs) were determined, although no clinical breakpoints are available for this species. 3 Blood cultures remained negative, consistent with data in the literature reporting only a minority (40%) of disseminated fusariosis with blood cultures isolates. 4 Chest CT showed multiple nodules and parenchymal consolidations ( Figure 3 ). Bronchoalveolar lavage was contraindicated by severe thrombocytopenia and coagulopathy, so pulmonary involvement remained radiologically suspected but microbiologically unconfirmed. Micafungin was discontinued while intravenous voriconazole (loading dose 6 mg/kg q12h on day 1, followed by 4 mg/kg q12h) together with liposomal amphotericin B (5 mg/kg/day) was initiated on day 21, in line with current recommendations. 3 , 4 Despite PegAsp-related hepatic dysfunction, full doses were maintained given the infection severity. After seven days, voriconazole was reduced to 2 mg/kg q12h because of QTc prolongation. Trough levels, measured twice weekly, remained within the therapeutic range. The last vincristine dose on day 21 was omitted due to its interaction with voriconazole. Despite adequate antifungal treatment, new necrotic lesions appeared daily without improvement in previously affected areas. Hematologic recovery did not occur after completion of induction. Severe pancytopenia, hepatotoxicity, coagulopathy, and dysproteinemia persisted. Because of the refractory course of disseminated fusariosis, compassionate use of fosmanogepix was requested. 5 On day 31 from the beginning of treatment, the patient deteriorated and was transferred to the intensive care unit (ICU) for ventilatory and hemodynamic support. Blood cultures again yielded ESBL-producing E. coli , documenting a superimposed bacterial infection. Bone marrow aspirate on day 35 showed no residual blasts in a severely hypocellular marrow, consistent with morphologic leukemia-free status. The patient died eight days after ICU admission from multiorgan failure, before fosmanogepix use could be authorized. Figure 4 summarizes the patient’s clinical course and the main treatments administered.
Painful erythematous nodular skin lesions with rapid necrotic evolution involving the left arm ( A ) and abdomen ( B ). Photographs taken on day 19, with informed consent obtained and proper de-identification.
Skin biopsy performed on day 21 from the start of induction chemotherapy. ( A ) Hematoxylin and eosin staining; original magnification ×200. The arrow indicates fat necrosis. ( B ) Periodic acid–Schiff (PAS) staining; original magnification ×200. The arrow indicates septate hyphae.
Chest CT performed on day 21 of induction therapy, axial sections, lung window. ( A ) Left upper lobe: the arrow indicates non-cavitated peribronchial pseudonodular consolidation, consistent with an infectious process. ( B ) Right lower lobe: the arrow indicates an area of consolidation with bronchiectasis. Images are displayed according to standard radiological convention (patient’s left on the viewer’s right). P = posterior.
Clinical course and timeline of the patient. (A) Laboratory course throughout the disease trajectory. The solid blue line shows the absolute neutrophil count (ANC, left axis, symmetrical logarithmic scale); the dashed brown line shows serum γ-globulins measured by protein electrophoresis (right axis). The shaded pink area denotes neutropenia (ANC < 500/mmc). The grey band on the left represents the patient’s prior haematological history and is not drawn to scale; it contains the baseline values recorded before the onset of the current illness. ( B) Treatment and event timeline over the same period, aligned to the time axis of Panel A. Seven horizontal lanes summarise, from top to bottom: haematological events, chemotherapy, corticosteroid exposure, supportive care, antibacterial therapy, antifungal therapy, and infectious events. Bars indicate the duration of continuous treatments, whereas single markers indicate one-off administrations, treatment initiations, or discrete clinical events; downward triangles denote single administrations and the start of systemic antibacterial therapy, and diamonds denote clinical milestones, labelled above or below the lane. Within the antifungal lane, the lighter outlined bar represents mould-active prophylaxis and the solid bars represent targeted therapy. The diagnosis of invasive fusariosis (D21) is highlighted by a star and by a vertical orange dashed line spanning both panels, with the open diamond indicating the onset of skin lesions two days earlier (D19); the shaded orange area delimits the interval of targeted antifungal therapy. The grey band on the left, again not to scale, summarises long-term therapy and diagnoses predating the current admission. Vertical dashed lines and the labels below the time axis indicate days from the start of induction chemotherapy. Abbreviations : ANC, absolute neutrophil count; BCP-ALL, B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia; CT, computed tomography; CY, cyclophosphamide; DEX, dexamethasone; ESBL, extended-spectrum β-lactamase; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; ICU, intensive care unit; IDA, idarubicin; IVIG, intravenous immunoglobulins; L-AmB, liposomal amphotericin B; PDN, prednisone; Peg-ASP, pegylated asparaginase; QTc, corrected QT interval; RTX, rituximab; TDM, therapeutic drug monitoring; VCR, vincristine; VRC, voriconazole.
Discussion
Invasive fungal infections (IFI) are a major complication in patients with haematological malignancies. 6 – 8 Evidence supporting antifungal prophylaxis in adult ALL is weaker than in acute myeloid leukemia and reported incidence rates of proven or probable IFD range from 4.3% to 18.3%, likely reflecting differences in treatment intensity, local epidemiology, and diagnostic approaches. 8 The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) supports anti-mold prophylaxis during intensive ALL treatment, but recommendations for non-azole alternatives are limited by low-quality evidence. 6 Mould-active azoles inhibit vincristine metabolism through CYP3A, increasing the risk of neurotoxicity, and may compound asparaginase-related hepatotoxicity. 8 Echinocandins and liposomal amphotericin B are therefore frequently preferred during induction, although ECIL assigns only a C-III grade recommendation and no strategy has clearly reduced IFI incidence or mortality. 3 , 6 , 9 In this patient, micafungin was a pharmacologically reasonable choice, but it has no intrinsic activity against Fusarium spp. The Fusarium solani species complex, which accounts for the majority of invasive infections, is among the most resistant groups within the genus. Voriconazole and posaconazole often show elevated MICs, isavuconazole has limited activity, echinocandins are inactive, and amphotericin B has the most consistent in-vitro activity. 3 , 4 However, MICs correlate imperfectly with clinical outcome, and no clinical breakpoints are available. 3 , 10 Thus, the prophylactic dilemma in ALL extends beyond drug interactions: no currently licensed agent that can be safely combined with vincristine-based induction provides dependable coverage against this pathogen. Diagnosis is equally problematic. In profoundly immunocompromised hosts, fusariosis typically disseminates to the skin, lungs, and bloodstream. 3 , 8 , 10 , 11 Painful erythematous papules or nodules with central necrosis may be an early clue, and diagnosis relies on histology and culture of involved tissue. 8 , 10 Galactomannan and β-D-glucan may remain negative and cannot exclude the diagnosis. 3 Prognosis remains poor because of rapid dissemination and intrinsic multidrug resistance. 3 Outcome in invasive fusariosis largely depends on immune recovery, with persistent neutropenia and corticosteroid exposure representing major adverse prognostic factors. 12 In the absence of randomized trials, liposomal amphotericin B or voriconazole are recommended as first-line therapy, while combination treatment may be considered for disseminated disease. 3 , 4 Our patient progressed despite prompt combination therapy and documented therapeutic voriconazole levels, underscoring that adequate antifungal exposure may be insufficient without hematologic recovery. Several additional factors probably worsened infection risk and outcome, including MM-related immunoparesis, prolonged previous therapy, severe hypogammaglobulinemia, obesity, steroid-induced diabetes, hepatic dysfunction, coagulopathy, and bacterial sepsis. 10 , 12 – 17
Alternative preventive strategies remain unsatisfactory. In AmBiGuard, the only randomised trial addressing this question in adult ALL, intermittent liposomal amphotericin B did not significantly reduce proven or probable IFD compared with placebo (7.9% versus 11.7%; P = 0.24). 18 Inhaled antifungals may not protect against disseminated infection or a possible cutaneous portal of entry. 5 Fosmanogepix, a first-in-class agent with activity encompassing Fusarium spp., remains investigational. 5
The occurrence of BCP-ALL after prolonged MM therapy was biologically noteworthy but of uncertain causal significance. Previous melphalan and lenalidomide exposure may increase the risk of second hematologic malignancies, although B-ALL is rare (<1%) 19 Reported B-ALL cases after lenalidomide therapy appear clonally distinct from the underlying plasma cell disorder, supporting an independent leukemogenic event. 20 In our patient, no shared clonal origin was demonstrated, although this could not be definitively excluded without comparative sequencing. Hypodiploidy with loss of one TP53 allele was compatible with, but not diagnostic of, a therapy-related origin.
Conclusions
Invasive fusariosis may develop despite guideline-consistent prophylaxis and prompt therapy. Since no available prophylactic agent reliably covers this pathogen, the key practical implication is early recognition: in neutropenic patients receiving echinocandin prophylaxis, new nodular or necrotic skin lesions should prompt urgent biopsy, culture, assessment for dissemination, and early mold-active treatment. In our patient, this approach was implemented within 48 hours, but proved insufficient in the absence of haematologic recovery.
Footnotes
Competing interests: The authors declare no competing interest.
Authors contribution: SA and GC managed the patient, conceived the study, and wrote the manuscript; MCF, AG, MG, LP, PS, and FV contributed to patient management; AT contributed to the infectious disease management of the patient. PT performed the histological evaluation and provided the histological image; AR and FL critically revised the paper and provided major intellectual contributions. All Authors revised the manuscript and gave the final approval before submission.
Patient’s consent statement: The patient signed a privacy informed consent, which was approved by the Institutional Review Board of our Hospital.
Funding: This work was supported by Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro (AIRC) AIRC 5X1000 under Grant AIRC-ISM ID 21147.and the Associazione Italiana Lotta alla Leucemia, Linfoma e Mieloma (AIL) Sezione Bergamo.
References
Invasive fungal infections are a major cause of morbidity and mortality in patients with hematologic malignancies, particularly during prolonged neutropenia and intensive chemotherapy. In acute lymphoblastic leukemia (ALL), prophylaxis is challenging because mold-active azoles interact with vinca alkaloids and may increase hepatotoxicity with asparaginase, whereas provide incomplete coverage against Aspergillus spp. and rare molds such as Fusarium spp. We report a fatal case of proven cutaneous invasive fusariosis with radiologically presumed pulmonary dissemination during induction therapy for Philadelphia-negative B-cell precursor ALL (BCP-ALL) in a 58-year-old man with heavily pretreated multiple myeloma (MM).
Clinical Case Description
A 58-year-old Tunisian man was diagnosed with IgAκ MM in February 2017, presenting with anemia, osteolytic lesions, and a skeletal plasmacytoma. He received bortezomib, thalidomide, and dexamethasone plus radiotherapy, followed by high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation, achieving a very good partial response. In November 2019, because of biochemical and skeletal progression, he started daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone, achieving a stringent complete response in January 2023, maintained through February 2025 after 63 cycles. In February 2025, the patient developed severe pancytopenia, with circulating lymphoid blasts. Bone marrow evaluation established the diagnosis of BCP-ALL, with a B-II (common) immunophenotype according to EGIL criteria. BCR::ABL1 transcript was negative. Fluorescent in situ hybridization (FISH) analysis showed a hypodiploid clone with loss of one TP53 allele, consistent with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy (WHO 2022) and low hypodiploidy (ICC 2022); RNA transcriptomic analysis detected no recurrent fusion transcripts consistent with BCR::ABL1 -like (Ph-like) ALL. Risk according to GIMEMA LAL1913 protocol was very high. 1 MM remained in stringent CR. A contrast-enhanced computed tomography (CT) scan showed a renal lesion suspicious for leukemic infiltration, whereas testicular ultrasonography was negative. The patient had ECOG performance status 0, severe obesity (BMI41 kg/m 2 ), and marked hypogammaglobulinemia, secondary to MM and previous therapy. The treatment was adapted from GIMEMA LAL1913 protocol for patients aged 55 to 65 years. 1 Due to hepatic steatosis and obesity, Peg-Asparaginase (PegAsp) was reduced to 500 IU/m 2 . 2 Cerebrospinal fluid examination was negative. Antimicrobial prophylaxis consisted of acyclovir 400 mg q12h, ciprofloxacin 500 mg q12h, and micafungin 50 mg daily from day 1. Micafungin was preferred to avoid azole-vincristine interactions, and additive hepatotoxicity during asparaginase-containing induction. Serum beta-D-glucan and galactomannan tests were monitored weekly and remained negative. On day 7, febrile neutropenia developed and blood cultures yielded catheter-related Escherichia coli ; piperacillin–tazobactam (4.5 gr/4 times a day) and amikacin 15 mg/kg were started. On day 12, meropenem replaced piperacillin–tazobactam after recurrent fever and recovery of an ESBL-producing E. coli isolate. The patient also developed grade 4 hepatotoxicity (peak bilirubin 29 mg/dL), antithrombin deficiency, hypofibrinogenemia requiring cryoprecipitate and antithrombin supplementation, and steroid-induced diabetes requiring insulin. On day 19, three painful erythematous nodules appeared on the left arm and trunk, rapidly became necrotic ( Figure 1 ). A punch biopsy on day 21 showed extensive necrotizing infiltration of the dermis and hypodermis by septate hyphae and conidia ( Figure 2 ). Culture yielded Fusarium solani , initially identified by colony and microscopic morphology using lactophenol cotton blue staining and subsequently confirmed by Sanger sequencing of the D2 region of the large subunit rDNA. Minimum inhibitory concentrations (MICs) were determined, although no clinical breakpoints are available for this species. 3 Blood cultures remained negative, consistent with data in the literature reporting only a minority (40%) of disseminated fusariosis with blood cultures isolates. 4 Chest CT showed multiple nodules and parenchymal consolidations ( Figure 3 ). Bronchoalveolar lavage was contraindicated by severe thrombocytopenia and coagulopathy, so pulmonary involvement remained radiologically suspected but microbiologically unconfirmed. Micafungin was discontinued while intravenous voriconazole (loading dose 6 mg/kg q12h on day 1, followed by 4 mg/kg q12h) together with liposomal amphotericin B (5 mg/kg/day) was initiated on day 21, in line with current recommendations. 3 , 4 Despite PegAsp-related hepatic dysfunction, full doses were maintained given the infection severity. After seven days, voriconazole was reduced to 2 mg/kg q12h because of QTc prolongation. Trough levels, measured twice weekly, remained within the therapeutic range. The last vincristine dose on day 21 was omitted due to its interaction with voriconazole. Despite adequate antifungal treatment, new necrotic lesions appeared daily without improvement in previously affected areas. Hematologic recovery did not occur after completion of induction. Severe pancytopenia, hepatotoxicity, coagulopathy, and dysproteinemia persisted. Because of the refractory course of disseminated fusariosis, compassionate use of fosmanogepix was requested. 5 On day 31 from the beginning of treatment, the patient deteriorated and was transferred to the intensive care unit (ICU) for ventilatory and hemodynamic support. Blood cultures again yielded ESBL-producing E. coli , documenting a superimposed bacterial infection. Bone marrow aspirate on day 35 showed no residual blasts in a severely hypocellular marrow, consistent with morphologic leukemia-free status. The patient died eight days after ICU admission from multiorgan failure, before fosmanogepix use could be authorized. Figure 4 summarizes the patient’s clinical course and the main treatments administered.
Painful erythematous nodular skin lesions with rapid necrotic evolution involving the left arm ( A ) and abdomen ( B ). Photographs taken on day 19, with informed consent obtained and proper de-identification.
Skin biopsy performed on day 21 from the start of induction chemotherapy. ( A ) Hematoxylin and eosin staining; original magnification ×200. The arrow indicates fat necrosis. ( B ) Periodic acid–Schiff (PAS) staining; original magnification ×200. The arrow indicates septate hyphae.
Chest CT performed on day 21 of induction therapy, axial sections, lung window. ( A ) Left upper lobe: the arrow indicates non-cavitated peribronchial pseudonodular consolidation, consistent with an infectious process. ( B ) Right lower lobe: the arrow indicates an area of consolidation with bronchiectasis. Images are displayed according to standard radiological convention (patient’s left on the viewer’s right). P = posterior.
Clinical course and timeline of the patient. (A) Laboratory course throughout the disease trajectory. The solid blue line shows the absolute neutrophil count (ANC, left axis, symmetrical logarithmic scale); the dashed brown line shows serum γ-globulins measured by protein electrophoresis (right axis). The shaded pink area denotes neutropenia (ANC < 500/mmc). The grey band on the left represents the patient’s prior haematological history and is not drawn to scale; it contains the baseline values recorded before the onset of the current illness. ( B) Treatment and event timeline over the same period, aligned to the time axis of Panel A. Seven horizontal lanes summarise, from top to bottom: haematological events, chemotherapy, corticosteroid exposure, supportive care, antibacterial therapy, antifungal therapy, and infectious events. Bars indicate the duration of continuous treatments, whereas single markers indicate one-off administrations, treatment initiations, or discrete clinical events; downward triangles denote single administrations and the start of systemic antibacterial therapy, and diamonds denote clinical milestones, labelled above or below the lane. Within the antifungal lane, the lighter outlined bar represents mould-active prophylaxis and the solid bars represent targeted therapy. The diagnosis of invasive fusariosis (D21) is highlighted by a star and by a vertical orange dashed line spanning both panels, with the open diamond indicating the onset of skin lesions two days earlier (D19); the shaded orange area delimits the interval of targeted antifungal therapy. The grey band on the left, again not to scale, summarises long-term therapy and diagnoses predating the current admission. Vertical dashed lines and the labels below the time axis indicate days from the start of induction chemotherapy. Abbreviations : ANC, absolute neutrophil count; BCP-ALL, B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia; CT, computed tomography; CY, cyclophosphamide; DEX, dexamethasone; ESBL, extended-spectrum β-lactamase; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; ICU, intensive care unit; IDA, idarubicin; IVIG, intravenous immunoglobulins; L-AmB, liposomal amphotericin B; PDN, prednisone; Peg-ASP, pegylated asparaginase; QTc, corrected QT interval; RTX, rituximab; TDM, therapeutic drug monitoring; VCR, vincristine; VRC, voriconazole.
Discussion
Invasive fungal infections (IFI) are a major complication in patients with haematological malignancies. 6 – 8 Evidence supporting antifungal prophylaxis in adult ALL is weaker than in acute myeloid leukemia and reported incidence rates of proven or probable IFD range from 4.3% to 18.3%, likely reflecting differences in treatment intensity, local epidemiology, and diagnostic approaches. 8 The European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) supports anti-mold prophylaxis during intensive ALL treatment, but recommendations for non-azole alternatives are limited by low-quality evidence. 6 Mould-active azoles inhibit vincristine metabolism through CYP3A, increasing the risk of neurotoxicity, and may compound asparaginase-related hepatotoxicity. 8 Echinocandins and liposomal amphotericin B are therefore frequently preferred during induction, although ECIL assigns only a C-III grade recommendation and no strategy has clearly reduced IFI incidence or mortality. 3 , 6 , 9 In this patient, micafungin was a pharmacologically reasonable choice, but it has no intrinsic activity against Fusarium spp. The Fusarium solani species complex, which accounts for the majority of invasive infections, is among the most resistant groups within the genus. Voriconazole and posaconazole often show elevated MICs, isavuconazole has limited activity, echinocandins are inactive, and amphotericin B has the most consistent in-vitro activity. 3 , 4 However, MICs correlate imperfectly with clinical outcome, and no clinical breakpoints are available. 3 , 10 Thus, the prophylactic dilemma in ALL extends beyond drug interactions: no currently licensed agent that can be safely combined with vincristine-based induction provides dependable coverage against this pathogen. Diagnosis is equally problematic. In profoundly immunocompromised hosts, fusariosis typically disseminates to the skin, lungs, and bloodstream. 3 , 8 , 10 , 11 Painful erythematous papules or nodules with central necrosis may be an early clue, and diagnosis relies on histology and culture of involved tissue. 8 , 10 Galactomannan and β-D-glucan may remain negative and cannot exclude the diagnosis. 3 Prognosis remains poor because of rapid dissemination and intrinsic multidrug resistance. 3 Outcome in invasive fusariosis largely depends on immune recovery, with persistent neutropenia and corticosteroid exposure representing major adverse prognostic factors. 12 In the absence of randomized trials, liposomal amphotericin B or voriconazole are recommended as first-line therapy, while combination treatment may be considered for disseminated disease. 3 , 4 Our patient progressed despite prompt combination therapy and documented therapeutic voriconazole levels, underscoring that adequate antifungal exposure may be insufficient without hematologic recovery. Several additional factors probably worsened infection risk and outcome, including MM-related immunoparesis, prolonged previous therapy, severe hypogammaglobulinemia, obesity, steroid-induced diabetes, hepatic dysfunction, coagulopathy, and bacterial sepsis. 10 , 12 – 17
Alternative preventive strategies remain unsatisfactory. In AmBiGuard, the only randomised trial addressing this question in adult ALL, intermittent liposomal amphotericin B did not significantly reduce proven or probable IFD compared with placebo (7.9% versus 11.7%; P = 0.24). 18 Inhaled antifungals may not protect against disseminated infection or a possible cutaneous portal of entry. 5 Fosmanogepix, a first-in-class agent with activity encompassing Fusarium spp., remains investigational. 5
The occurrence of BCP-ALL after prolonged MM therapy was biologically noteworthy but of uncertain causal significance. Previous melphalan and lenalidomide exposure may increase the risk of second hematologic malignancies, although B-ALL is rare (<1%) 19 Reported B-ALL cases after lenalidomide therapy appear clonally distinct from the underlying plasma cell disorder, supporting an independent leukemogenic event. 20 In our patient, no shared clonal origin was demonstrated, although this could not be definitively excluded without comparative sequencing. Hypodiploidy with loss of one TP53 allele was compatible with, but not diagnostic of, a therapy-related origin.
Conclusions
Invasive fusariosis may develop despite guideline-consistent prophylaxis and prompt therapy. Since no available prophylactic agent reliably covers this pathogen, the key practical implication is early recognition: in neutropenic patients receiving echinocandin prophylaxis, new nodular or necrotic skin lesions should prompt urgent biopsy, culture, assessment for dissemination, and early mold-active treatment. In our patient, this approach was implemented within 48 hours, but proved insufficient in the absence of haematologic recovery.
Footnotes
Competing interests: The authors declare no competing interest.
Authors contribution: SA and GC managed the patient, conceived the study, and wrote the manuscript; MCF, AG, MG, LP, PS, and FV contributed to patient management; AT contributed to the infectious disease management of the patient. PT performed the histological evaluation and provided the histological image; AR and FL critically revised the paper and provided major intellectual contributions. All Authors revised the manuscript and gave the final approval before submission.
Patient’s consent statement: The patient signed a privacy informed consent, which was approved by the Institutional Review Board of our Hospital.
Funding: This work was supported by Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro (AIRC) AIRC 5X1000 under Grant AIRC-ISM ID 21147.and the Associazione Italiana Lotta alla Leucemia, Linfoma e Mieloma (AIL) Sezione Bergamo.
References