Активировать новый способ смерти клеток, чтобы убить ПИ-стойкую миелому и усилить иммуногенную смерть клеток.

Стойкость к протеиновым ингибиторам (ИП) и недостаточное использование иммунитета против опухоли по-прежнему являются основными препятствиями для эффективного лечения множественной миеломы (ММ). Здесь мы идентифицировали биоактивный естественный продукт авулиганна как перспективный в переводе агент, который сохраняет активность в клетках MM, устойчивых к PI, и поощряет иммунную реакцию против миломы. Anwulignan продемонстрировал мощную цитотоксичную активность против клеток MM и продемонстрировал мощный синергетический эффект с протеаозными ингибиторами как in vitro, так и in vivo. В моделях MM мыши авулиганн значительно сдерживал рост опухоли, сохраняя при этом благоприятную терпимость и профили безопасности. Механистически нуклеофосмин 1 (NPM1) был определен в качестве прямой молекулярной цели анулигана. Повышенное выражение NPM1 коррелирует с плохими клиническими результатами в MM, и его ингибирование авулиганом вызывает арест клеточного цикла и апоптоз. Помимо своего цитотоксичного воздействия на опухоль, анулиган активировал зависящий от Каспасы-1 газодермин D (GSDMD) пироптоз, что вызвало иммуногенную клеточную смерть. Генетическое глушение GSDMD заметно повредило опухоль, обезболиваемую анулиганами, в витро и в vivo, выделив пироптоз как критический эффектный механизм. В иммунокомпетентной сингенетической MM модели авулиганского лечения увеличивают пропорции костного мозга и селезенки Т-клетки и достигают более высокого уровня контроля над опухолью по сравнению с опухолью, опухоли которой не хватает GSDMD. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что авулигнан представляет собой двухфункциональную терапию, которая непосредственно направлена на выживание клеток MM и одновременно способствует распространению иммунитета против опухолей в результате иммуногенной смерти, вызванной пироптозом. Это исследование служит убедительным обоснованием для использования природных продуктов в качестве стратегий иммунной защиты для борьбы с множественной миеломой, стойкой к лекарственным препаратам, и улучшения терапевтических результатов.