MedElevator
Войти в исследования PKMYT1 — объективная уязвимость в дел(17p) миэломе высокого риска.
Аннотация
Резюме хромосомы 17p [del(17p)] является одной из самых неблагоприятных цитогенетических аномалий в множестве миеломы (MM). Путем интегрирования данных о секвенировании по КПД из клеток пациентов с MM с данными о генетической зависимости из линий клеток MM, мы определили белковый киназный мембранный тиросин/трионин 1 (PKMYT1), член семейства WEE, в качестве потенциальной терапевтической цели в клетках MM, которые скрывают дель (17p). Генетическое подавление или фармакологическое подавление деятельности PKMYT1 с помощью селективного ингибитора RP-6306 вызвало аккумулирование повреждения ДНК, образование микронуклеуса и митотическая катастрофа, что привело к предпочтительной смерти клеток дель(17p) MM, при этом в значительной степени сохранило дель(17p)-камеры MM и здоровые клетки. RP-6306 также уменьшила нагрузку на опухоль и увеличила выживаемость в vivo как в ксеногфрафте, так и в TP53-дефицитных сингенетических моделях. В совокупности, наши результаты указывают на то, что PKMYT1 является практически осуществимой целью и поддерживает ингибирование PKMYT1 как биомаркетную терапевтическую стратегию для пациентов с дель(17p) или TP53-дефицитной MM.
Название и аннотация на языке оригинала
PKMYT1 is a targetable vulnerability in del(17p) high-risk multiple myeloma.
AbstractDeletion of chromosome 17p [del(17p)] is among the most adverse cytogenetic abnormalities in multiple myeloma (MM). By integrating RNA sequencing data from cells of patients with MM with genetic dependency data from MM cell lines, we identified protein kinase membrane-associated tyrosine/threonine 1 (PKMYT1), a member of the WEE family, as a potential therapeutic target in MM cells harboring del(17p). Genetic suppression or pharmacological inhibition of PKMYT1 activity with the selective inhibitor RP-6306 triggered accumulation of DNA damage, micronucleus formation, and mitotic catastrophe, resulting in preferential cell death in del(17p) MM cells while largely sparing del(17p)- MM cells and healthy cells. RP-6306 also reduced tumor burden and extended survival in vivo in both xenograft and TP53-deficient syngeneic models. Collectively, our findings nominate PKMYT1 as an actionable target and support PKMYT1 inhibition as a biomarker-driven therapeutic strategy for patients with del(17p) or TP53-deficient MM.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.