Молекулярные детерминанты чувствительности и сопротивления Бортезомиба в множестве миеломы.

Бортезомиб, первый в классе протеазонный ингибитор, значительно изменил терапевтический ландшафт множественной миеломы (ММ). Несмотря на его клиническую эффективность, как имманентное, так и приобретенное сопротивление ограничивает его долгосрочный успех. Этот обзор обобщает текущие знания о молекулярных детерминантах чувствительности и устойчивости бортезомиба с акцентом на p53, сигнализацию, активность moTOR, Wee1 cinase и длинные некодирующие РНК (lncRNA). p53 выполняет функции ключевого посредника в апоптозе, вызванном борцезомибами, и его потеря или мутация тупых сигналов в поддержку апоптотического сигнала. Аберрантная активация Раса поощряет про-выжившие пути, которые противодействуют протеотоксичному стрессу, в то время как moTOR сигнализирует буферный метаболический и трансляционный стресс, чтобы поддержать выживание клеток при борцезомибном давлении. Wee1 cinase продлевает контрольно-пропускной пункт G2/M, предоставляя MM клеткам время для ремонта ДНК и уменьшения протеотоксичности, тем самым снижая чувствительность к бортезомибу. Параллельно с этим IncRNA организовывает множество слоев сопротивления с помощью miRNA губки, эпигенетической реконструкции, метаболического восстановления и межклеточного переноса через экзосомы. Каждый из определяющих факторов вносит уникальный вклад в клеточную адаптацию, терпимость к стрессу и выживание под протеозным ингибированием. Интеграция этих путей свидетельствует о наличии сложной нормативной сети, в рамках которой конкурируют апоптоз и сигналы о выживании, что в конечном счете влияет на реакцию на наркотики. Далее мы обсуждаем терапевтические последствия, разработку биомаркеров и новые стратегии, включая терапию на основе РНК, многомерное профилирование и рациональные сочетания лекарственных средств. Расширяя понимание механистики, этот обзор призван служить руководством для разработки точных стратегий преодоления борцезомибного сопротивления в MM.