MedElevator Войти в исследования
← Поиск публикаций
Leukemia · 2026

USP8 контролирует протеостазные пути в клетках B и множестве миелом.

Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Dufner A, Thery F, Monaco G, Lazarevic J, Gorka O, Chevalier N, Campos Alonso M, Frosch M, van der Heden van Noort GJ, Allmeroth K, Prinz M, Groß O, Ovaa H, Geurink PP, Schamel WW, Denzel MS, Heissmeyer V, Jacobs B, Schemionek M, Impens F, Bruns H, Knobeloch KP

Аннотация

Убикитиновая протеза 8 (USP8) играет ключевую роль в регулировании эндосомного и лизосомного оборота и в решающей степени участвует в патогенезе различных опухолей. USP8 представляет собой ген уязвимости в множестве миеломы (MM), что предполагает функциональную роль в отсеке B- и плазменных клеток. Здесь мы исследовали мыши с удалением Usp8 на конкретной стадии во время развития B-клеток и изучили их роль в патогенных или устойчивых к протеозному ингибитору Bortezomib (BTZ), используя истощение и лечение USP8 с DUB-IN-2, который, согласно сообщениям, является ингибитором USP8. Разрыв Usp8 в Usp8f/fCd19-Cre мышах сказался на выживании и развитии клеток B-клеток в пользу незрелых, врожденных клеток B, а также герминальных и плазменных клеток, повышая при этом иммунную реакцию и вызывая истощение рогина. Клетки, выражающие каталитически неактивные USP8, аккумулированные белки, модифицированные смешанными цепями Ubicitin/NEDD8, которые указывают на протеотоксичный стресс, который мы идентифицировали как предпочтительные субстраты USP8. В клетках MM USP8 уменьшили выживаемость из-за лизосомной дисфункции. С другой стороны, DUB-IN-2 вызвала повышенную реакцию ER на стрессовую реакцию при лечении, при этом BTZ поставил под сомнение функцию DUB-IN-2 в качестве ингибитора USP8, что подтверждается биохимическим анализом. Таким образом, наши результаты свидетельствуют о терапевтическом потенциале борьбы с USP8 и определяют комбинацию DUB-IN-2 и BTZ в качестве новой стратегии для лечения устойчивости BTZ MM.
Оригинал публикации

USP8 controls proteostasis pathways in B cells and multiple myeloma.

Ubiquitin-specific protease 8 (USP8) plays a pivotal role in the regulation of endosomal and lysosomal trafficking and is critically involved in the pathogenesis of various tumor entities. USP8 represents a vulnerability gene in multiple myeloma (MM), suggesting a functional role in the B- and plasma cell compartment. Here we analyzed mice with stage-specific Usp8 deletion during B-cell development and investigated its role in patient-derived MM cells that are sensitive or resistant to the proteasome inhibitor Bortezomib (BTZ) using USP8 depletion and treatment with DUB-IN-2, a reported USP8 inhibitor. Usp8 depletion in Usp8f/fCd19-Cre mice affected B-cell survival and development favoring immature, innate-like B cells, and germinal center and plasma cells, while also elevating immune-responses and causing Roquin depletion. Cells expressing catalytically inactive USP8 accumulated proteins modified with mixed ubiquitin/NEDD8 chains indicative of proteotoxic stress, which we identified as preferred USP8 substrates. In MM cells, USP8 knockdown reduced survival via lysosomal dysfunction. In contrast, DUB-IN-2 induced an enhanced ER stress response to treatment with BTZ questioning DUB-IN-2 function as a USP8 inhibitor, as confirmed by biochemical analysis. Thus, our results highlight the therapeutic potential of targeting USP8 and identify the combination of DUB-IN-2 and BTZ as a novel strategy for treating BTZ-resistant MM.