USP8 контролирует протеостазные пути в клетках B и множестве миелом.

Убикитиновая протеза 8 (USP8) играет ключевую роль в регулировании эндосомного и лизосомного оборота и в решающей степени участвует в патогенезе различных опухолей. USP8 представляет собой ген уязвимости в множестве миеломы (MM), что предполагает функциональную роль в отсеке B- и плазменных клеток. Здесь мы исследовали мыши с удалением Usp8 на конкретной стадии во время развития B-клеток и изучили их роль в патогенных или устойчивых к протеозному ингибитору Bortezomib (BTZ), используя истощение и лечение USP8 с DUB-IN-2, который, согласно сообщениям, является ингибитором USP8. Разрыв Usp8 в Usp8f/fCd19-Cre мышах сказался на выживании и развитии клеток B-клеток в пользу незрелых, врожденных клеток B, а также герминальных и плазменных клеток, повышая при этом иммунную реакцию и вызывая истощение рогина. Клетки, выражающие каталитически неактивные USP8, аккумулированные белки, модифицированные смешанными цепями Ubicitin/NEDD8, которые указывают на протеотоксичный стресс, который мы идентифицировали как предпочтительные субстраты USP8. В клетках MM USP8 уменьшили выживаемость из-за лизосомной дисфункции. С другой стороны, DUB-IN-2 вызвала повышенную реакцию ER на стрессовую реакцию при лечении, при этом BTZ поставил под сомнение функцию DUB-IN-2 в качестве ингибитора USP8, что подтверждается биохимическим анализом. Таким образом, наши результаты свидетельствуют о терапевтическом потенциале борьбы с USP8 и определяют комбинацию DUB-IN-2 и BTZ в качестве новой стратегии для лечения устойчивости BTZ MM.