Signal transduction and targeted therapy · 2021
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors and Kamuvudines inhibit amyloid-β induced retinal pigmented epithelium degeneration.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Narendran Siddharth, Pereira Felipe, Yerramothu Praveen, Apicella Ivana, Wang Shao-Bin, Ambati Kameshwari, Hirahara Shuichiro, Kim Younghee, Ambati Meenakshi, Ambati Vidya L, Huang Peirong, Varshney Akhil, Nagasaka Yosuke, Fukuda Shinichi, Baker Kirstie L, Marion Kenneth M, Deussing Jan M, Sadda Srinivas R, Gelfand Bradley D, Ambati Jayakrishna
Аннотация
Nonfibrillar amyloid-β oligomers (AβOs) are a major component of drusen, the sub-retinal pigmented epithelium (RPE) extracellular deposits characteristic of age-related macular degeneration (AMD), a common cause of global blindness. We report that AβOs induce RPE degeneration, a clinical hallmark of geographic atrophy (GA), a vision-threatening late stage of AMD that is currently untreatable. We demonstrate that AβOs induce activation of the NLRP3 inflammasome in the mouse RPE in vivo and that RPE expression of the purinergic ATP receptor P2RX7, an upstream mediator of NLRP3 inflammasome activation, is required for AβO-induced RPE degeneration. Two classes of small molecule inflammasome inhibitors-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and their antiretrovirally inert modified analog Kamuvudines-both inhibit AβOs-induced RPE degeneration. These findings crystallize the importance of P2RX7 and NLRP3 in a disease-relevant model of AMD and identify inflammasome inhibitors as potential treatments for GA.