MedElevator Войти в исследования
← Поиск публикаций

DOI 10.1038/s41589-026-02228-8

Медицинская библиотека · Nature chemical biology · 2026

Фармакологические цели IRF4 в качестве терапевтической стратегии для множественной миеломы.

Agius MP, Song C, Liu Q, Iemura T, Hevenor L, Payne NC, Pistofidis RS, Pantano L, Zhao H, Seo HS, Heilpern-Mallory D, Heaslip C, Sun ZJ, Bashyal P, Aranha MP, Lightbody E, Mazitschek R, Dhe-Paganon S, Mitsiades CS, Ghobrial IM, Qi J

Машинный перевод · не проверен

Аннотация

Интерферонный нормативный коэффициент 4 (IRF4) представляет собой онкогенный коэффициент транскрипции (TF) в ряде гематологических магнатов. На сегодняшний день не разработано никаких фармакологических агентов, специально предназначенных для IRF4, в силу сложного характера адресной работы с ЦГ. Здесь мы впервые идентифицировали (S)-H1, папку IRF4, нацелив взаимодействие SPI1-IRF4 на интерферонный ассоциационный домен IRF4 с помощью скрининга с высокой производительностью. Затем мы успешно превратили наш папку в DIRF4-2, первый в классе протеолизирующий химера IRF4, связывая (S)-H1 с E3 лигами лиганда цереброна. dIRF4-2 может вызвать очень селективную протеасомальную деградацию IRF4 и оказывать сильное цитотоксичное воздействие на все несколько линий миэломы, оцениваемых in vitro. В нашем исследовании показана методология, позволяющая эффективно ориентироваться на семейство ФИФ, и показано, как преобразовать инертный папочный материал в мощный химический зонд для изучения функций важных онкопротеинов, которые структурно трудно найти.

Для цитирования: Agius MP, Song C, Liu Q, Iemura T, Hevenor L, Payne NC, Pistofidis RS, Pantano L, Zhao H, Seo HS, Heilpern-Mallory D, Heaslip C, Sun ZJ, Bashyal P, Aranha MP, Lightbody E, Mazitschek R, Dhe-Paganon S, Mitsiades CS, Ghobrial IM, Qi J. Pharmacological targeting of IRF4 as a therapeutic strategy for multiple myeloma.. Nature chemical biology. 2026. DOI: 10.1038/s41589-026-02228-8.
Название и аннотация на языке оригинала

Pharmacological targeting of IRF4 as a therapeutic strategy for multiple myeloma.

Interferon regulatory factor 4 (IRF4) is an oncogenic transcription factor (TF) in several hematological malignancies. To date, no pharmacological agents have been developed specifically for IRF4 due to the challenging nature of targeting TFs. Here we first identified (S)-H1, a binder of IRF4, by targeting the SPI1-IRF4 interaction on IRF4's interferon association domain via high-throughput screening. Next, we successfully turned our binder into dIRF4-2, a first-in-class proteolysis-targeting chimera of IRF4, by linking (S)-H1 to E3 ligase ligands of cereblon. dIRF4-2 can induce highly selective proteasomal degradation of IRF4 and has strong cytotoxic effects in all multiple myeloma lines evaluated in vitro. Our study showcases methodology to effectively target the IRF family of TFs and illustrates how to convert an inert binder into a powerful chemical probe for studying the functions of important oncoproteins that are structurally difficult to target.

Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.