Нацеливание на ядерный экспорт в нескольких миеломах: Selinexor, новые Xpo1 Inhibitors и будущие терапевтические стратегии

Фон: и Цель: экспорт 1 (XPO1) — главный ядерный экспортный рецептор для многочисленных белков с опухолью, регулятивные факторы и выбранные онкогенные мРНК, а также вырисовывается в качестве терапевтически значимой уязвимости в миеломе (ММ). Selinexor, пероральный селективный ингибитор ядерного экспорта (SINE), является объектом XPO1 и демонстрирует антимиеломную активность как в качестве двойки, так и в сочетании с установленными терапевтическими агентами. В настоящем обзоре резюмируются биологические обоснования и молекулярные механизмы ингибиции XPO1, клинические доказательства, подтверждающие терапию на основе селинксора, механизмы сопротивления и потенциальные биомаркеры, а также практические соображения в отношении регулирования токсичности. Материалы и методы: Был проведен описательный обзор опубликованной литературы по биологии XPO1 и селинксора в MM с уделением особого внимания доклиническим механистическим исследованиям, перспективным клиническим испытаниям и исследованиям, касающимся сопротивления, биомаркеров, фармакологии и токсичности, связанной с лечением. Особое внимание было уделено важнейшим и клинически значимым исследованиям по оценке режимов, основанных на селинксорах, включая лечение рефракторной миеломы (STORM), BOSTON и комбинированные когорты из программы STOMP, наряду с недавними исследованиями перевода, расширяющими молекулярные рамки ингибиции XPO1. Результаты: Ингибиция XPO1 оказывает плейотропное антимиеломное воздействие посредством ядерного удержания и реактивации белков с опухолью, подавления зависящего от NF-ИВ сигнала и онкогенного перевода mRNA, усиления глюкокортикоидных сигналов и нарушения гомеостаза клеточного белка. Более поздние результаты показывают деградацию, вызванную лечением XPO1, с помощью механизмов регулирования по всему миру и подавление липидного биосинтеза через ось Lipin1-SREBP. Клинически Selinexor продемонстрировал активность в сильно обработанном тройном рефракторе MM и впоследствии продемонстрировал более высокую эффективность при включении в однонедельные комбинированные режимы, особенно в борцезомибах и дексаметазоне. Дополнительные комбинации карфилзомиба, помалидомида, линалидомида и даратумумаба продемонстрировали клинически значимую активность в отдельных популяциях миэломы (RRMMM) с множественным рецидивом/переносом. К числу потенциальных факторов, определяющих реакцию и сопротивление, относятся изменения XPO1 Cys528, hnRNPU, зависящие от USP7 правила устойчивости XPO1, и сигнализация Lipin1-SREBP, хотя в настоящее время ни одно из них не проверяется для отбора пациента. Важное значение по-прежнему имеют связанные с лечением цитопении, желудочно-кишечная токсичность, усталость и гипонатремия, однако их часто можно решить путем активного оказания поддержки и оптимизации доз. Вывод: " XPO1 " представляет собой механистически отличную терапевтическую стратегию в MM, и " селинксор " установил клиническую активность во многих случаях рецидива/отключения. Более широкое использование более низких доз, стратегии сочетания раз в неделю улучшили его терапевтическую осуществимость, в то время как новые знания о деградации XPO1, регулировании метаболизма и молекулярных детерминантах реакции расширяют биологические рамки этого класса наркотиков. Перспективная биомаркировка и оптимизация последовательности обработки будут иметь важное значение для определения будущей роли ориентированной на XPO1 терапии в меняющемся ландшафте лечения MM.