Машинное обучение и молекулярное моделирование GDAC6 как ключевая цель таншинона IIA в Множестве миеломы.

Множественная миэлома (ММ) — злокачественный рак крови, отмеченный сильным разрушением костей и расстройством иммунной микроокружающей среды. Однако рецидивы и резистентность к лекарственным препаратам по-прежнему являются серьезными клиническими проблемами. У Tanshinone IIA (TIA) мощная антитумберная активность, но молекулярные цели и механизмы в MM остаются неясными. Здесь мы систематически проясняем фармакологические механизмы TIIA в MM с использованием сетевой фармакологии, транскриптомики, молекулярной стыковки, симуляции молекулярной динамики (MD) и экспериментов в клетке in vitro. Histone deacetilase 6 (HDAC6) была определена как ключевая прогнозирующая цель в MM с помощью интегрированного биоинформатического анализа - комбинирования перекрестных баз данных, машинного обучения (LASSO, SVM-RFE, случайный лес) и подтверждения выживаемости в группе MMRF-Compsass. Молекулярная стыковка и моделирование MD показали стабильную связь TIIA с HDAC6. In vitro, TIIA прямо ингибировала ферментическую активность HDAC6 и избирательно убивала U266 и PRMI 8226 клеток миэломы в зависимости от дозы при минимальной токсичности для обычных клеток. Кроме того, анализ обогащения генов (GSEA) и одновыборное иммунное профилирование GSEA (SSGSEA) с использованием подписи LM22 позволяет предположить, что HDAC6 участвует в микроэкологической перестройке путем модуляции сопротивления клеточного сцепления и организации иммуноусилительной ниши, характеризующейся истощением моноцитов. В этом исследовании впервые подчеркивается критическая роль HDAC6 в деятельности по борьбе с миеломой, осуществляемой при посредничестве TIIA, и содержатся новые механистические идеи и потенциальные целевые терапевтические стратегии лечения MM.