Blood · 2026

Постоянные области иммуноглобулина в качестве целевых показателей для лечения на основе Т-клекторных рецепторов множественной миеломы.

Название и аннотация: Машинный перевод · не проверен

Обработка статьи · этапы, ошибки и управление

Загрузка состояния…

История · было → стало

Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.

Meeuwsen MH, Wouters AK, Wellershoff JC, Wachsmann TLA, Remst DFG, Hagedoorn RS, Kester MGD, van der Steen DM, de Ru AH, van Hees EP, Matsuda M, Ishikawa F, van Veelen PA, Falkenburg JHF, Heemskerk MHM

Аннотация

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области химерика антигенного рецептора (CAR) T-клетотерапии, множественная миелома (MM) остается в основном неизлечимой, и большинство пациентов вновь возвращаются к лечению. Для расширения терапевтических вариантов и преодоления утечки антигенов мы изучали на основе Т-клектора (TCR) целлюлозные антигены, полученные из тяжелых цепных постоянных областей. Используя peptidomics класса HLA-I, мы идентифицировали девять производных IgG- или IgA peptides, представленных общими аллеями HLA (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01 и HLA-B*07:02). Высококачественные клоны T-клеток, распознавшие четыре из этих эпитопов, были изолированы от здоровых доноров HLA. Перенос этих специфических для иммуноглобулина ТЦП в ячейки доноров Т обеспечил мощное и избирательное распознавание линий ММ, выражающих IgG- или IgA, при сохранении антигенно-отрицательных клеток. Характеристика безопасности подтвердила строгую специфичность HLA без перекрестной реактивности по отношению к другим аллеям HLA, нелинейным линиям опухолей, или здоровым тканям, за исключением истощения изотипных клеток B. Клетки иммуноглобулин-TCRT эффективно лизировали клетки MM, полученные пациентами ex vivo, и искоренили опухоли IgA- или IgG-выражения MM в моделях Murine xenograft. Механистические исследования показали, что дендритные клетки могут пересечь иммуноглобулины пептиды при высоких концентрациях сыворотки, что может усилить активацию Т-клеток в vivo. Важно отметить, что подтиповое истощение клеток В предполагает, что иммуноглобулин-TCR T-клеточная терапия может частично сохранять юморальный иммунитет, уменьшая потребность в замене антител по сравнению со стратегиями разрушения клеток панБ. В совокупности эти результаты показывают, что в качестве перспективных целевых показателей для клеточной иммунотерапии на основе ТКР в ММ и, возможно, в других вещах, генерирующих Иг, или аутоиммунных заболеваниях, полученных с помощью самозащиты, используются иммуноглобулиновые постоянные области.

Оригинал публикации

Immunoglobulin constant domains as targets for T-cell receptor-based treatment of multiple myeloma.

Despite major progress with chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, multiple myeloma (MM) remains largely incurable, and most patient relapse. To broaden therapeutic options and overcome antigen escape, we explored T-cell receptor (TCR)-based targeting of intracellular antigens derived from immunoglobulin (Ig) heavy chain constant domains. Using HLA class-I peptidomics, we identified nine IgG- or IgA- derived peptides presented by common HLA alleles (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, and HLA-B*07:02). High-avidity T-cell clones recognizing four of these epitopes were isolated from HLA-mismatched healthy donors. Transfer of these immunoglobulin-specific TCRs into donor T cells conferred potent and selective recognition of IgG- or IgA-expressing MM cell lines while sparing antigen-negative cells. Safety profiling confirmed strict HLA-restricted specificity without cross-reactivity toward other HLA alleles, non-B-lineage tumor cell lines, or healthy tissues, except for depletion of isotype-matched B cells. Immunoglobulin-TCR T cells efficiently lysed patient-derived MM cells ex vivo and eradicated established IgA- or IgG-expressing MM tumors in murine xenograft models. Mechanistic studies revealed that dendritic cells could cross-present immunoglobulin peptides at high serum concentrations, potentially enhancing T-cell activation in vivo. Importantly, subtype-specific depletion of B cells implies that immunoglobulin-TCR T-cell therapy could partly preserve humoral immunity, reducing the need for antibody replacement compared with pan-B-cell depletion strategies. Collectively, these findings establish immunoglobulin heavy chain constant domains as promising targets for TCR-based cellular immunotherapy in MM and potentially other Ig-producing malignancies or autoantibody-mediated autoimmune diseases.

Постоянные области иммуноглобулина в качестве целевых показателей для лечения на основе Т-клекторных рецепторов множественной миеломы.

Ошибки и ограничения

Аннотация

Immunoglobulin constant domains as targets for T-cell receptor-based treatment of multiple myeloma.