MedElevator
Войти в исследования Постоянные области иммуноглобулина в качестве целевых показателей для лечения на основе Т-клекторных рецепторов множественной миеломы.
Аннотация
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области химерика антигенного рецептора (CAR) T-клетотерапии, множественная миелома (MM) остается в основном неизлечимой, и большинство пациентов вновь возвращаются к лечению. Для расширения терапевтических вариантов и преодоления утечки антигенов мы изучали на основе Т-клектора (TCR) целлюлозные антигены, полученные из тяжелых цепных постоянных областей. Используя peptidomics класса HLA-I, мы идентифицировали девять производных IgG- или IgA peptides, представленных общими аллеями HLA (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01 и HLA-B*07:02). Высококачественные клоны T-клеток, распознавшие четыре из этих эпитопов, были изолированы от здоровых доноров HLA. Перенос этих специфических для иммуноглобулина ТЦП в ячейки доноров Т обеспечил мощное и избирательное распознавание линий ММ, выражающих IgG- или IgA, при сохранении антигенно-отрицательных клеток. Характеристика безопасности подтвердила строгую специфичность HLA без перекрестной реактивности по отношению к другим аллеям HLA, нелинейным линиям опухолей, или здоровым тканям, за исключением истощения изотипных клеток B. Клетки иммуноглобулин-TCRT эффективно лизировали клетки MM, полученные пациентами ex vivo, и искоренили опухоли IgA- или IgG-выражения MM в моделях Murine xenograft. Механистические исследования показали, что дендритные клетки могут пересечь иммуноглобулины пептиды при высоких концентрациях сыворотки, что может усилить активацию Т-клеток в vivo. Важно отметить, что подтиповое истощение клеток В предполагает, что иммуноглобулин-TCR T-клеточная терапия может частично сохранять юморальный иммунитет, уменьшая потребность в замене антител по сравнению со стратегиями разрушения клеток панБ. В совокупности эти результаты показывают, что в качестве перспективных целевых показателей для клеточной иммунотерапии на основе ТКР в ММ и, возможно, в других вещах, генерирующих Иг, или аутоиммунных заболеваниях, полученных с помощью самозащиты, используются иммуноглобулиновые постоянные области.
Название и аннотация на языке оригинала
Immunoglobulin constant domains as targets for T-cell receptor-based treatment of multiple myeloma.
Despite major progress with chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, multiple myeloma (MM) remains largely incurable, and most patient relapse. To broaden therapeutic options and overcome antigen escape, we explored T-cell receptor (TCR)-based targeting of intracellular antigens derived from immunoglobulin (Ig) heavy chain constant domains. Using HLA class-I peptidomics, we identified nine IgG- or IgA- derived peptides presented by common HLA alleles (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, and HLA-B*07:02). High-avidity T-cell clones recognizing four of these epitopes were isolated from HLA-mismatched healthy donors. Transfer of these immunoglobulin-specific TCRs into donor T cells conferred potent and selective recognition of IgG- or IgA-expressing MM cell lines while sparing antigen-negative cells. Safety profiling confirmed strict HLA-restricted specificity without cross-reactivity toward other HLA alleles, non-B-lineage tumor cell lines, or healthy tissues, except for depletion of isotype-matched B cells. Immunoglobulin-TCR T cells efficiently lysed patient-derived MM cells ex vivo and eradicated established IgA- or IgG-expressing MM tumors in murine xenograft models. Mechanistic studies revealed that dendritic cells could cross-present immunoglobulin peptides at high serum concentrations, potentially enhancing T-cell activation in vivo. Importantly, subtype-specific depletion of B cells implies that immunoglobulin-TCR T-cell therapy could partly preserve humoral immunity, reducing the need for antibody replacement compared with pan-B-cell depletion strategies. Collectively, these findings establish immunoglobulin heavy chain constant domains as promising targets for TCR-based cellular immunotherapy in MM and potentially other Ig-producing malignancies or autoantibody-mediated autoimmune diseases.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.