MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1038/s42003-026-10553-w
Руксолитиниб ингибирует CAMKII-__, чтобы обратить бортезомибное сопротивление в множественной миеломе.
Аннотация
Множественная миелома (ММ) — вторая по распространенности гематологическая гелингология с ростом заболеваемости и ранним наступлением. Несмотря на терапевтическую эффективность протеиновых ингибиторов и других стратегий, почти все пациенты в конечном счете развивают сопротивление, делая обнаружение новых целей в области наркотиков и новаторских терапевтических подходов неотложной клинической необходимостью. Существует серьезный пробел в знаниях в отношении молекулярных механизмов, лежащих в основе бортезомибного сопротивления (наркотика первой линии), что препятствует разработке эффективных стратегий преодоления сопротивления. Здесь мы показываем гамма II гамма кальция/кальмодулина с киназой (CaMKII-__) регулирует бортезомибно-стойкий MM (BRMM) через ось AMPK-ULK1-autophagy. Скрининг с высокой пропускной способностью показал, что ruxolitinib является селективным ингибитором CAMKII-__, который противодействует сопротивлению BRMM in vitro (используя линии U266 и KMS11 борцезомибных клеток) и in vivo (используя женский BALB/c nude Model) с эффективностью, сопоставимой с генетической CAMKII-__ абляцией, что обеспечивает потенциальную терапевтическую стратегию для BRMM с более широкими последствиями для улучшения результатов лечения пациентов в будущем.
Название и аннотация на языке оригинала
Ruxolitinib inhibits CaMKII-γ to reverse bortezomib resistance in multiple myeloma.
Multiple myeloma (MM) is the second most common hematologic malignancy, with increasing incidence and earlier onset. Despite the therapeutic efficacy of proteasome inhibitors and other strategies, nearly all patients eventually develop resistance, making the discovery of novel drug targets and innovative therapeutic approaches an urgent clinical need. A critical knowledge gap exists regarding the molecular mechanisms underlying bortezomib (first-line MM drug) resistance, which hinders the development of effective resistance-reversing strategies. Here we show calcium/calmodulin-dependent protein kinase II gamma (CaMKII-γ) regulates bortezomib-resistant MM (BRMM) via AMPK-ULK1-autophagy axis. High-throughput screening identified ruxolitinib as a selective CaMKII-γ inhibitor, which reverses BRMM resistance in vitro (using U266 and KMS11 bortezomib-resistant cell lines) and in vivo (using female BALB/c nude mouse model), with efficacy comparable to genetic CaMKII-γ ablation, providing a potential therapeutic strategy for BRMM with broader implications to improve patient outcomes in the future.
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.