Journal of medicinal chemistry · 2023
Structure-Based Discovery of Inhibitors of the SARS-CoV-2 Nsp14 N7-Methyltransferase.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Singh Isha, Li Fengling, Fink Elissa A, Chau Irene, Li Alice, Rodriguez-Hernández Annía, Glenn Isabella, Zapatero-Belinchón Francisco J, Rodriguez M Luis, Devkota Kanchan, Deng Zhijie, White Kris, Wan Xiaobo, Tolmachova Nataliya A, Moroz Yurii S, Kaniskan H Ümit, Ott Melanie, García-Sastre Adolfo, Jin Jian, Fujimori Danica Galonić, Irwin John J, Vedadi Masoud, Shoichet Brian K
Аннотация
An under-explored target for SARS-CoV-2 is the S-adenosyl methionine (SAM)-dependent methyltransferase Nsp14, which methylates the N7-guanosine of viral RNA at the 5'-end, allowing the virus to evade host immune response. We sought new Nsp14 inhibitors with three large library docking strategies. First, up to 1.1 billion lead-like molecules were docked against the enzyme's SAM site, leading to three inhibitors with IC50 values from 6 to 50 μM. Second, docking a library of 16 million fragments revealed 9 new inhibitors with IC50 values from 12 to 341 μM. Third, docking a library of 25 million electrophiles to covalently modify Cys387 revealed 7 inhibitors with IC50 values from 3.5 to 39 μM. Overall, 32 inhibitors encompassing 11 chemotypes had IC50 values < 50 μM and 5 inhibitors in 4 chemotypes had IC50 values < 10 μM. These molecules are among the first non-SAM-like inhibitors of Nsp14, providing starting points for future optimization.