Journal of medicinal chemistry · 2026
Discovery and Optimization of Thienopyrazine RNA-Splicing Modulators for the Treatment of Huntington's Disease.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Xu Chaofan, Abraham Neeta, Bansal Nupur, Bolduc Philippe N, Cullen Patrick, Carlile Thomas M, Chen Yirui, Choi Colin K, Driscoll Rachelle, Stefan Eric, Gallo Christina M, Gao Zhen, Guardado Catherine L, Guimaraes Guilherme, Harvey James, Huff Sarah, Huh Dann, Hurt Jessica, Kemp Melissa M, Lee Kwang Soo, Lee Joon, Lulla Mukesh, Negi Soumya, Nevalainen Marta, Peterson Emily A, Purgett Thomas J, Santoro Joseph C, Smith Daniel R, Weihofen Andreas, Yousaf Zain, Pfaffenbach Magnus
Аннотация
Huntington's disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder caused by a CAG-repeat expansion in the Huntington gene (HTT). Herein, we describe the discovery of a series of HTT pre-mRNA-splicing modulators that promote the inclusion of a cryptic stop codon that in turn lowers levels of mutant Huntington protein (mHTT). Optimization of the starting thienopyridine amide core resulted in the discovery of the potent, CNS-penetrant, selective, and orally bioavailable HTT-splicing modulator BIO-6553. This lead compound is structurally distinct from existing splicing modulators, demonstrated significant HTT-lowering in both human cells and mouse YAC128 models, and has an attractive off-target profile from RASL- and RNA-seq analysis.