Промежуточный анализ в клинических испытаниях: предостережение от преждевременных выводов - многократное тематическое исследование по миэломе S0777.

Эффективный и бесполезный временный контроль представляет собой стандартную практику в ходе случайных клинических испытаний, сравнивая новую терапию со стандартами ухода. Такой контроль позволяет на раннем этапе прекратить судебное разбирательство с целью получения убедительных положительных или негативных результатов, что позволяет своевременно внедрять усовершенствованные методы лечения. Если позитивные тенденции в отношении того, что новая терапия является более эффективной по сравнению со стандартом ухода, являются достаточно сильными, то досрочная остановка с использованием соответствующих нормативных процедур обеспечивает пациентам возможность как можно скорее предложить новую терапию. И наоборот, тщетные границы позволяют досрочно останавливаться, если данные указывают на то, что это маловероятно для новая терапия должна быть более эффективной, чем стандарт ухода, особенно если она связана с избыточной токсичностью. Это защищает пациентов от неоправданного воздействия неэффективной терапии и позволяет своевременно проверять новые перспективные методы лечения. Решение о преждевременном прекращении испытаний, будь то по причине их эффективности или бесполезности, должно основываться на строгом статистическом обосновании и клиническом суждении с учетом потенциальных последствий для пациентов как в настоящее время, так и в будущем. Следует заранее определить официальные статистические границы для возможного досрочного прекращения временного контроля за случайными клиническими испытаниями, и существуют различные статистические подходы к этому [1]. Промежуточный анализ, проведенный в ходе такого мониторинга, предусматривает проведение повторных гипотетических испытаний. Следовательно, общий уровень значимости, альфа, должен быть скорректирован, с тем чтобы сохранить контроль за ошибкой типа 1 на протяжении всего исследования, т.е. вероятность ложного положительного результата. Большинство подходов к контролю за коэффициентами погрешности основаны на групповом последовательном мониторинге [2], и один из наиболее часто применяемых правил пограничного контроля был разработан компанией &lt; &lt; О &gt; &gt; Брайен и Флеминг [3] с функцией &lt; &lt; альфа-расход &gt; &gt; [4]. Кроме того, Андерсон и Хай предложили альтернативные тщетные границы [5]. Для сопоставление тщетных руководящих принципов мониторинга, иллюстрированных с использованием данных завершенного проекта фаза III Онкологический эксперимент, мы отсылаем читателя к Чжану и др. [. 6 ]. Остановить испытание на раннем этапе для обеспечения эффективности в тех случаях, когда отмечаются позитивные результаты и граница эффективности была пересечена, не без споров, и существуют статистически обоснованные причины для продолжения испытания после прохождения границы эффективности. В частности, продолжение судебного разбирательства позволяет собирать информацию о конечной точке (конечных точках), помимо основной(ых) конечной(ых) точки(ей), используемой(ых) для промежуточного анализа. Однако другие проблемы, такие, как ранняя остановка, приводящая к чрезмерным ложным положительным результатам, не вызывают озабоченности. , подкрепленные статистической теорией. Обзор хода осуществления 27 Судебные процессы были прекращены на раннем этапе для получения положительных результатов, что свидетельствует о целесообразности преждевременного прекращения позитивных результатов в ходе судебных процессов с хорошо продуманными временными планами мониторинга [[см. 7 ]. Судебное разбирательство может быть прекращено из-за его бесполезности, если его цели вряд ли будут достигнуты, либо путем пересечения статистической бесполезной границы, либо из-за убедительных доказательств, которые не позволяют завершить судебное разбирательство, как это было запланировано. Для достижения убедительных результатов решающее значение имеет правильное определение пределов бесполезности. Как правило, в фаза III Для контроля ошибки типа I и типа II определены случайные испытания, бесполезные границы. Если судебное разбирательство прекращается Пересечь бесполезную границу, возможно, не так, чтобы экспериментальное лечение было неэффективным - вместо этого оно может быть не столь эффективным, как гипотеза проекта исследования, или оно может быть эффективным только у подгруппы пациентов. В зависимости от используемых руководящих принципов мониторинга пересечение бесполезной границы не обязательно означает, что в случае продолжения судебного разбирательства вероятность достижения положительного результата невелика [8]. В качестве предупредительного примера можно отметить, что в ходе этапа 3 LUME-Lung 2 случайные испытания с сопоставлением nintedanib плюс pemeterxed против плацебо плюс pemetax in non-mall-клеточный рак лёгких пересекли тщетность в заранее спланированном начале. :: промежуточный анализ, однако окончательный анализ дал значительный положительный результат [9]. Эти потенциальные проблемы подчеркивают важность хорошо продуманных правил остановки, когда это уместно, с тем чтобы избежать таких ситуаций. Помимо рассмотрения статистических границ бесполезности, если судебное разбирательство не может быть завершено в соответствии с планом, то вероятность того, что судебное разбирательство обеспечит качественные доказательства, может быть невелика. Это может объясняться отсутствием существенных данных, которые могли бы скомпрометировать анализ, низким уровнем накопления, что делает невозможным своевременное достижение целей в области охвата школьным образованием, или низкими показателями, препятствующими значимым сопоставлениям [10]. Для полного рассмотрения методов тщетной оценки см. Читатель Snappin et al. [11]. Промежуточные результаты, которые являются отрицательными или отсутствуют на раннем этапе, могут быть невероятно обещающими, но тщетные границы обеспечивают критические ограждения против неофициальных или преждевременных выводов. Остановить испытание на раннем этапе, когда заранее определенная тщетность не пересекается с риском отсутствия пособия на лечение - и этот риск наиболее остр в случае лечения с отсроченными выгодами. Здесь мы приводим пример тематического исследования по делу SWOG S0777, в ходе которого два промежуточных анализа позволили получить минимальные и, как представляется, уменьшающиеся доказательства получения пособия на лечение, однако окончательные результаты исследования были положительными [12]. В этой рукописи Мы проводим обзор статистической структуры исследования и оцениваем промежуточные выводы, представленные Комитету по мониторингу данных и безопасности в ходе проведения исследования, в контексте результатов первичного исследования. Это является наглядным примером того, как заранее запланированный промежуточный анализ функционирует в соответствии с намеченным планом, и предупредительным рассказом для тех, кто пытается завершить исследование на раннем этапе из-за отсутствия заблаговременного обещания. О таких случаях нечасто сообщается в литературе, поскольку в ходе таких судебных процессов могут не публиковаться результаты непозитивного промежуточного анализа или они были закрыты досрочно. Исследование &quot; SWOG S0777 &quot; NCT00644228 ) был многоцентричным, открытым, случайным фаза III ), с Rd (lenalidomide и dexamethasone) у недавно диагностированных пациентов с миеломой [ 12 ]. Основные критерии отбора включали возраст 18 и старше, Восточная кооперативная онкологическая группа (ЕКГ) 0 – 3 , наличие критериев CRAB (C = высота над уровнем кальция; R = повреждение почечной железы; A = анемия; B = участие костей) и измеримое заболевание (путем оценки свободных цепочек освещения). Критерии полного включения и исключения были описаны ранее [. 12 ]. Пациенты были назначены случайно. 1 : 1 Ратификацию путем Стадия Международной системы Стагинга и намерение пересадки. В период с апреля 2008 года по февраль 2012 года 525 пациентов были случайными: 264 - VRd и 261 - Rd. Основная цель S0777 состояла в том, чтобы определить, способствовало ли добавление бортезомиба во время индуктивной терапии (VRd против Rd) выживанию новых пациентов, получивших диагноз миэлома, без прогрессирования. Цель этого исследования состояла в том, чтобы выявить 50-процентное увеличение медианной РСПО при общем одностороннем уровне значимости 0,025 при 87% мощности. Предполагается, что медианный показатель PFS будет составлять 3 года в контрольном механизме и что коэффициент накопления составит 110 человек на одного пациента, имеющего право на получение помощи год больше 4 лет. Окончательный анализ планировалось провести в тех случаях, когда произошло примерно 278 событий, после того как все пациенты прошли курс лечения в течение примерно 2,5 года. За ходом этого судебного процесса следило ДЦМП &quot; SWOG &quot; , который раз в полгода проводит заседания, приуроченные к совещанию Группы &quot; SWOG &quot; . Процесс S0777 проходил в соответствии с общими руководящими принципами промежуточной остановки, в которых основное внимание уделяется исследованию. Можно провести неофициальную оценку других конечных точек, таких, как конечный уровень безопасности или вторичной эффективности. Однако с учетом того, что любые множественные гипотезы, не учтенные в конструкции исследования, приводят к ложной позитивной скорости Важно, чтобы какой-либо незапланированный анализ официально не рассматривался, что намного больше, чем первоначально планировалось. Большой фаза III СЖОГ, как правило, стремится ограничить число официальных промежуточных версий, например, двумя или тремя, и использовать консервативные альфа-уровни, например двусторонний уровень 0.0025 Промежуточная проверка эффективности. Кроме того, промежуточный анализ, как правило, касается как эффективности, так и тщетности, сформулированной в качестве теста на нечеткие и альтернативные гипотезы, соответственно, что позволяет на раннем этапе прекратить исследование по изучению как позитивных, так и негативных терапевтических последствий. Было предварительно запланировано два промежуточных анализа для О 0777 оценки эффективности и Бесполезно, измеряемое путем сопоставления ПФС между двумя видами обезвреживания. При проведении промежуточного анализа использовался подход, основанный на максимальном объеме информации, в соответствии с которым было запланировано проведение анализа с учетом числа мероприятий, объединенных в рамках контроля и экспериментального применения оружия, на уровне примерно 33% и 66% от общего числа событий, ожидаемых в соответствии с альтернативной гипотезой. Оба промежуточных вида имели двусторонний уровень значимости 0,005 на основе правила расходов Haybittle-Peto Alpha. Другие методы, такие, как граница между О &lt; &lt; Брайеном и Флемингом &gt; &gt; , предписывали бы меньшее количество альфа для более ранних промежуточных анализов и большее количество альфа для последующих промежуточных анализов. Две гипотезы , были указаны для каждого промежуточного анализа: 1) для проверки альтернативной гипотезы увеличения медианной PFS на 50% с VRd по отношению к Rd, что эквивалентно коэффициенту опасности (HR) 0,667 (1/1,5); 2) для проверки того, является ли экспериментальная рука с VRd лучше PFS, чем Rd. Обе эти гипотезы были испытаны на одностороннем уровне 0,0025. Базовые характеристики и результаты окончательного анализа были описаны ранее [12]. Для сравнения с результатами промежуточного анализа мы в соответствующих случаях резюмируем результаты окончательного анализа. Обе промежуточные процедуры были проведены после того, как было собрано 525 пациентов, и По времени (временные 1, промежуточные 2, и окончательные) были аналогичны (дополнительные таблицы S1-S2). Анализ исходных и вторичных конечных точек [12] свидетельствует о значительном улучшении как PFS, так и общей выживаемости (OS) пациентов в результате случайного обследования на VRd. В первичном анализе РСПО односторонняя стратифицированная логарифмическая величина p - p (0,0018) значительно ниже заранее указанного одностороннего уровня 0,02 значения и, в частности, сделала это после двух промежуточных анализов, которые дают мало шансов на получение значительной выгоды для выживания. Степень зрелости данных о выживаемости, измеряемая как средняя Время последующей деятельности, рассчитанное методом перевернутых Каплан-Мейер, и потери в ходе последующей деятельности в ходе каждого анализа резюмируются в таблице. 1 . Таблица 1 ТАБЛИЦА СРЕДНЕСРОЧНОЙ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ПРЕСЛЕДОВАНИЙ, 1 , 2 , и окончательный анализ 1 11 12 2 ( 0.83 ) 3 ( 1.28 ) 5 Промежуточный 2 23 23 4 ( 1.65 ) 3 ( 1.28 ) 7 Окончательный анализ 54 53 6 ( 2.48 ) 4 ( 1.75 ) 10 Таблица 1 ТАБЛИЦА СРЕДНЕСРОЧНОЙ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ПРЕСЛЕДОВАНИЙ, 1 , 2 , и окончательный анализ . Медианное наблюдение за пациентами в месяцы . Пациенты потеряны в результате последующих действий VRd . Rd . VRd N (%) . Rd N (%) Итого N Временный персонал 1 | 11 | 12 | 2 ( 0.83 ) | 3 ( 1.28 ) | 5 Промежуточный 2 | 23 | 23 | 4 ( 1.65 ) | 3 ( 1.28 ) | 7 Окончательный анализ 54 | 53 | 6 ( 2.48 ) | 4 ( 1.75 ) | 10 Первый промежуточный анализ был проведен в феврале 2012 (которыми) 107 В связи со сроками проведения этих полугодовых совещаний ДМСК произошли события, связанные с развитием событий. В то время двустороннее значение p - для теста на гипотезу 1 p = 0.73 , что указывает на отсутствие достаточных доказательств, исключающих возможность того, что VRd увеличивает медианную PFS по крайней мере на 50 % выше Rd. Испытание на гипотез 2 , с HR 0.71 ( 99.5 % доверительного интервала (CI) 0.41 , 1.23 ) предпочтение VRd и двустороннее p-значение = 0.08 , указал, что не имеется достаточных доказательств для того, чтобы опровергнуть ничтожную гипотезу об отсутствии пособия на лечение на 0.0025 Уровень. Рисунок 1 a На дисплее PFS с помощью лечебного механизма, поставляемого в DSMC. Несмотря на то, что ОС официально не была определена в качестве конечной точки промежуточного анализа, ОС была также проанализирована и представлена ДМСК. На момент проведения первого промежуточного анализа 19 сообщения о смерти на руке VRd и 29 на руке RD. HR был 0.65 ( 99.5 % CI 0.28 , 1.48 ; двусторонняя p - значение = 0.14 ). Испытание 50 Процентное улучшение ОС с VRd имело двустороннее значение p - 0.92 , указывающих на то, что никто не может b) исключить возможность того, что VRd повысит медианную выживаемость на 50% по сравнению с Rd. На рис. 1 b показана OS с помощью лечебного рычага, поставляемого на дисплей DSMC. С учетом того, что статистические границы, установленные для первого промежуточного анализа, не пересекались, статистики рекомендовали, и ДКМС пришел к выводу о том, что испытание должно продолжаться в соответствии с планом. Рис. 1. без прогрессирования и в целом выживание на момент проведения первого и второго промежуточного и окончательного анализа. A: PFS, первая временная; B: OS, первая временная; C: PFS, вторая временная; D: OS, вторая временная; E : PFS, окончательная; F : OS, окончательная диаграмма 1 без прогрессирования и общее выживание во время первой и второй промежуточных и - окончательный анализ. A: PFS, первый промежуточный; B: OS, первый промежуточный; C: PFS, второй промежуточный; D: OS, второй промежуточный; E : PFS, окончательный; F : OS, окончательный второй промежуточный анализ 177 Произошли события, связанные с развитием событий, опять-таки в связи со сроками проведения полугодовых совещаний ДМСК, на этот раз в марте 2013 . Перенос анализа по крайней мере на более поздний срок 184 Происшедшие события задержали бы анализ примерно на 6 месяцев. Опять же, в анализе не хватало достаточных доказательств для того, чтобы сделать вывод о бесполезности (двухсторонняя величина p - = 0.27 ) или эффективность. Фактически, эффективность PFS дает результаты (рис. 1 с) представляется менее перспективным, чем те, которые первый промежуточный анализ (HR = 0,79; 99,5% CI: 0,52-1,20; двусторонний p - значение = 0,11). На момент проведения второго промежуточного анализа на VRd и Rd, соответственно, были зарегистрированы 34 и 41 смерть. Выводы OS (рис. 1 d) также соответствуют результатам PFS (HR = 0,80; 99,5% CI: 0,42-1,53; двусторонний p - значение = 0,32). Испытание на 50-процентное улучшение с VRd имело двустороннее значение p - 0,45. Опять же ДСМ рекомендовал продолжить судебное разбирательство в соответствии с планом. Анализ основных конечных точек был проведен в ноябре 2015 года после 303 событий, 137/242 в VRd и 166/229 в Rd. Вот так. В течение этого периода односторонняя стратифицированная логарифмическая величина p - p - p (0,0018) упала значительно ниже установленного уровня значимости 0,02, что является убедительным доказательством того, что VRd по сравнению с Rd во время вводного курса дает значительную пользу с точки зрения результатов PFS (рис. 1 е). Ратифицированный HR для PFS составил 0,712 (96% Old CI: 0,560, 0,906). Кроме того, вторичный анализ эффективности OS (рис. 1 f) подтвердил основные результаты, указав, что VRd также улучшил результаты выживаемости (HR = 0,709; двустороннее значение log-rank p - 0,0250). В руках VRd и Rd было зарегистрировано в общей сложности 76/242 и 100/229 смертей, соответственно. Ретроспективный анализ с использованием Мы также изучили альтернативные правила остановки О.Брайен-Флеминг (ОБ), чтобы определить, остановили ли бы мы судебное разбирательство раньше, основываясь на этих границах. По сравнению с Haybittle-Peto (HP), который применяет одну и ту же границу на каждом промежуточном взгляде, ОВ может быть более жестким при раннем промежуточном анализе, но менее жестким при последующем промежуточном анализе. В связи с этим возникает возможность того, что судебное разбирательство могло бы быть прекращено на раннем этапе в рамках ПП, но не HP. Мы определили границы эффективности и бесполезности для одних и тех же временных периодов, в которых мы провели два промежуточных анализа: примерно 1/3 и 2/3 от общего числа ожидаемых событий. Первый промежуточный взгляд с использованием границы OB для раннего остановки для обеспечения эффективности в первый момент на 1/3 общее ожидаемое событие (84 события) имело бы предел p - значение < 0,001) и, таким образом, не было бы достигнуто. Бесполезная граница p-значения была бы 0,87, что означает, что исследование не было бы остановлено из - за бесполезности, учитывая, что двусторонняя проверка p-ценности была бы 0,08. На 2/3 общее ожидаемое число событий (169), граница OB (односторонняя величина p - значение) для досрочной остановки из-за эффективности составила 0,006, что означает, что эта граница эффективности не была бы пересекена. Точно так же бесполезная граница p - значение В процентах 0.805 Кроме того, этот процесс не был достигнут, и, таким образом, судебное разбирательство будет продолжаться, как и планировалось. Мы также сравнили вероятность преждевременной остановки с точки зрения либо эффективности, либо тщетности, используя подход, который мы использовали (ПЗ), с подходом Б. Если предположить, что VRd был выше Rd, как показали окончательные результаты, вероятность того, что он остановится на раннем этапе для обеспечения эффективности и тщетности в рамках модели OB, была бы вероятной. 0.03 и 0.008 , соответственно, во время первого промежуточного анализа и 0.51 и 0.06 , соответственно, на момент проведения второго промежуточного анализа. Кумулятивная альфа, потраченная на первый и второй внешности, была бы 0.00001 и 0.006 , по сравнению с 0.005 и 0,01, что касается модели HP, то она была реализована. С учетом того, что как промежуточный анализ дает минимальные, так и, как представляется, сокращающиеся данные о пособиях на лечение, возможно, возникает искушение остановить S0777 на раннем этапе из-за отсутствия существенного вывода, если в официальном промежуточном анализе не указаны априори какие-либо границы. В ходе предварительного анализа как запланированные остановочные границы, так и ретроспективное изучение альтернативных границ не пересекались. Несмотря на недостаточные промежуточные результаты анализа, окончательные результаты исследования были положительными и продемонстрировали добавление бортезомиба к результатам lenalidomide и dexamethason в значительном и клиническом усовершенствовании PFS, а также в улучшении OS у недавно диагностированных больных миеломой без намерения немедленно провести аутологическую трансплантацию стволовых клеток. Это способствовало установлению такого сочетания наркотиков в качестве стандарта ухода [13]. В первом докладе [12] были рассмотрены ограничения судебного разбирательства; к числу заметных ограничений относятся досрочное прекращение VRd из-за невропатизма и трудности с оценкой прогнозируемого возраста, который не является стратификационным фактором. Если бы это исследование было закрыто в ближайшее время, эти положительные выводы остались бы незамеченными, а выгоды так и не были бы переведены на другие языки. Пациенты. Зачастую в литературе не сообщается о незначительных результатах, что ограничивает видимость испытаний, в ходе которых накопившиеся данные, возможно, не были многообещающими в ходе промежуточного анализа, однако окончательные результаты были положительными. В данном случае, касающемся испытания SWOG S0777, промежуточный анализ функционировал в соответствии с намеченным планом, выступая в качестве защитной сети, которая не позволяла пациентам проходить лечение дольше, чем это необходимо, в условиях неэффективного режима и позволяла продолжать судебное разбирательство, как это планировалось, в отсутствие ранних признаков обещания. Это подчеркивает важнейшую роль предварительного проведения промежуточного анализа в рамках разработки исследования, а также сохранения приверженности исследованию :: проектирование и бдительное нежелание делать неофициальные преждевременные выводы. Дополнительная информация 1 Таблица S 1 . Число пациентов и их право на получение помощи в течение каждого аналитического периода. Таблица S 2 . Данные и мониторинг безопасности Комитета восточного кооператива по онкологической группе Haittle-Peto Displaming Progress-Fleming Общее выживание Леналидомид и сеть исследований рака Dexamethasone SWOG Bortezomib, lenalid, и "Note Springer Nature" остается нейтральной в том, что касается юрисдикционных притязаний на опубликованные карты и институциональные связи. Авторские материалы EG, RS и AH написали рукопись. RS и AH проанализировали данные. Все авторы внесли свой вклад в толкование данных, критически пересмотрели рукопись и одобрили окончательный вариант. Финансирование при поддержке НГП/Национального института раковых заболеваний 10 - CA 180819 . Информация о запросах данных имеется по адресу: https://www.swog.org/datarequests . Утверждение заявлений по вопросам этики и согласие на участие 0777 исследование проводилось в соответствии с Хельсинкская декларация и другие соответствующие руководящие принципы и правила. Протокол получил одобрение институциональной наблюдательной комиссии от всех руководящих принципов и правил. Протокол получил одобрение институциональной обзорной комиссии от каждого участвующего центра. Все обследованные пациенты дали письменное осознанное согласие на участие в клинических испытаниях ГСО. Все авторы рассмотрели и утвердили окончательный вариант и согласились на его представление для публикации. Авторы заявляют о том, что у них нет конкурирующих интересов.

Список литературы (библиографические записи на языке оригинала)

References

1. Ciolino JD Kaizer AM Bonner LB Guidance on interim analysis methods in clinical trials J Clin Transl Sci 2023 7 1 e124 10.1017/cts.2023.552 37313374 PMC10260346 Ciolino JD, Kaizer AM, Bonner LB. Guidance on interim analysis methods in clinical trials. J Clin Transl Sci. 2023;7(1): e124. 37313374 10.1017/cts.2023.552 PMC10260346

2. Dignam JJ Bryant J Wieand HS Early stopping of cancer clinical trials Handbook of statistics in clinical oncology 2005 Chapman and Hall/CRC 247 266 Dignam JJ, Bryant J, Wieand HS. Early stopping of cancer clinical trials. In: Handbook of statistics in clinical oncology. Chapman and Hall/CRC; 2005. p. 247–66.

3. O'Brien PC Fleming TR A multiple testing procedure for clinical trials Biometrics 1979 10.2307/2530245 497341 O’Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics. 1979. 10.2307/2530245. 497341

4. Demets DL Lan KKG Interim analysis: the alpha spending function approach Stat Med 1994 13 1341 52 10.1002/sim.4780131308 7973215 Demets DL, Lan KKG. Interim analysis: the alpha spending function approach. Stat Med. 1994;13:1341–52. 7973215 10.1002/sim.4780131308

5. Anderson JR High R Alternatives to the standard Fleming, Harrington, and O’Brien futility boundary Clin Trials 2011 8 3 270 276 10.1177/1740774511401636 21441286 Anderson JR, High R. Alternatives to the standard Fleming, Harrington, and O’Brien futility boundary. Clin Trials. 2011;8(3):270–6. 21441286 10.1177/1740774511401636

6. Zhang Q Freidlin B Korn EL Halabi S Mandrekar S Dignam JJ Comparison of futility monitoring guidelines using completed phase III oncology trials Clin Trials 2017 14 1 48 58 10.1177/1740774516666502 27590208 PMC5300958 Zhang Q, Freidlin B, Korn EL, Halabi S, Mandrekar S, Dignam JJ. Comparison of futility monitoring guidelines using completed phase III oncology trials. Clin Trials. 2017;14(1):48–58. 27590208 10.1177/1740774516666502 PMC5300958

7. Korn EL Freidlin B Mooney M Stopping or reporting early for positive results in randomized clinical trials: the National Cancer Institute cooperative group experience from 1990 to 2005 J Clin Oncol 1990 27 10 1712 1721 10.1200/JCO.2008.19.5339 PMC2668973 19237631 Korn EL, Freidlin B, Mooney M. Stopping or reporting early for positive results in randomized clinical trials: the National Cancer Institute cooperative group experience from 1990 to 2005. J Clin Oncol. 1990;27(10):1712–21. 10.1200/JCO.2008.19.5339 PMC2668973 19237631

8. Freidlin B Korn EL A comment on futility monitoring Control Clin Trials 2002 23 4 355 366 10.1016/S0197-2456(02)00218-0 12161079 Freidlin B, Korn EL. A comment on futility monitoring. Control Clin Trials. 2002;23(4):355–66. 12161079 10.1016/s0197-2456(02)00218-0

9. Lesaffre E Edelman MJ Hanna NH Park K Thatcher N Willemsen S Statistical controversies in clinical research: futility analyses in oncology–lessons on potential pitfalls from a randomized controlled trial Ann Oncol 2017 28 7 1419 26 10.1093/annonc/mdx042 28184431 Lesaffre E, Edelman MJ, Hanna NH, Park K, Thatcher N, Willemsen S, et al. Statistical controversies in clinical research: futility analyses in oncology–lessons on potential pitfalls from a randomized controlled trial. Ann Oncol. 2017;28(7):1419–26. 28184431 10.1093/annonc/mdx042

10. Ellenberg SS Shaw PA Early termination of clinical trials for futility — considerations for a data and safety monitoring board NEJM Evid 2022 10.1056/EVIDctw2100020 38319261 Ellenberg SS, Shaw PA. Early termination of clinical trials for futility — considerations for a data and safety monitoring board. NEJM Evid. 2022. 10.1056/EVIDctw2100020. 38319261 10.1056/EVIDctw2100020

11. Snapinn S Chen MG Jiang Q Koutsoukos T Assessment of futility in clinical trials Pharm Stat 2006 5 4 273 281 10.1002/pst.216 17128426 Snapinn S, Chen MG, Jiang Q, Koutsoukos T. Assessment of futility in clinical trials. Pharm Stat. 2006;5(4):273–81. 17128426 10.1002/pst.216

12. Durie BG Hoering A Abidi MH Rajkumar SV Epstein J Kahanic SP Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial Lancet 2017 389 10068 519 527 10.1016/S0140-6736(16)31594-X 28017406 PMC5546834 Durie BG, Hoering A, Abidi MH, Rajkumar SV, Epstein J, Kahanic SP, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068):519–27. 28017406 10.1016/S0140-6736(16)31594-X PMC5546834

13. Mikhael J Ismaila N Cheung MC Costello C Dhodapkar MV Kumar S Treatment of multiple myeloma: ASCO and CCO joint clinical practice guideline J Clin Oncol 2019 37 14 1228 63 10.1200/JCO.18.02096 30932732 Mikhael J, Ismaila N, Cheung MC, Costello C, Dhodapkar MV, Kumar S, et al. Treatment of multiple myeloma: ASCO and CCO joint clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2019;37(14):1228–63. 30932732 10.1200/JCO.18.02096