MedElevator
Войти в исследования DOI 10.1182/bloodadvances.2025019323
Инфекции пациентов, получающих даратумумаб по недавно диагностированному миеломе: объединенный анализ MAIA и ALCYONE.
Аннотация
Глаукома является главной причиной необратимой слепоты во всем мире, и внутрикулярное давление (ИОП) остается единственным доказанным фактором риска замедления развития болезни. Несмотря на то, что стандартные методы лечения на первой линии являются актуальными, их эффективность ограничивается низким уровнем присоединения и низким уровнем окулярной биодоступности. Эти ограничения побудили к созданию нетематических систем доставки наркотиков (ДСР), цель которых состоит в обеспечении последовательного долгосрочного контроля за УПА без зависимости от управляемых пациентами капель. Среди этих подходов все большее внимание уделяется внутрикамерным ДДС, которые могут доставлять лекарства непосредственно в переднюю камеру. Цель этого обзора состоит в том, чтобы предоставить врачам обзор дизайна, клинических характеристик и ключевых соображений двух утвержденных УЛХ внутрикамерных имплантатов: Durysta (BimSR) и iDose/TR (iDose), а также следственных устройств, включая ENV515, OTX-TIC и PA5108. В настоящее время клинические испытания свидетельствуют о том, что эти устройства могут обеспечить устойчивое сокращение ПМП при их эффективности, сопоставимой с тематическими простагландинами (ПАГ), а исследования реального мира также свидетельствуют о сокращении как МОП, так и нагрузки на лекарственные препараты. Вместе с тем по-прежнему сохраняется ряд ограничений, включая обеспокоенность по поводу потери эндотелиальных клеток кукурузы (КЭКЛ), изменчивости методов лечения пациентов с более современными заболеваниями и ограниченного наличия долгосрочных данных о безопасности и долговечности. Кроме того, не хватает случайных сравнительных исследований по оценке внутрикамерных ДСР в сравнении с другими глаукомскими вмешательствами, такими, как минимально инвазивная операция на глаукоме (MIGS). Внутрикамерные ДСР представляют собой развивающуюся область в рамках управления глаукомой, и необходимы дополнительные данные для уточнения их долгосрочной безопасности и их соответствующей роли в рамках индивидуальных стратегий лечения.
Название и аннотация на языке оригинала
Infections in patients receiving daratumumab for newly diagnosed multiple myeloma: a pooled analysis of MAIA and ALCYONE.
Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide, and intraocular pressure (IOP) remains the only proven modifiable risk factor for slowing disease progression. Although topical medications are the standard first-line therapy, their effectiveness is limited by poor adherence and low ocular bioavailability. These limitations have prompted the development of non-topical drug delivery systems (DDSs) that aim to provide consistent long-term IOP control without reliance on patient-administered drops. Among these approaches, intracameral DDSs have received increasing attention for their ability to deliver medication directly to the anterior chamber. This review aims to provide clinicians with an overview of the design, clinical performance, and key considerations of the two FDA-approved intracameral implants, Durysta® (BimSR) and iDose® TR (iDose), as well as investigational devices including ENV515, OTX-TIC, and PA5108. Currently, clinical trials indicate that these devices can achieve sustained reductions in IOP with efficacy comparable to topical prostaglandins (PGA), and real-world studies similarly report reductions in both IOP and medication burden. However, several limitations remain, including concerns about corneal endothelial cell loss (CECL), variability in treatment response among patients with more advanced disease, and the limited availability of long-term safety and durability data. In addition, randomized comparative studies evaluating intracameral DDSs against other glaucoma interventions, such as minimally invasive glaucoma surgery (MIGS), are scarce. Intracameral DDSs represent a developing area within glaucoma management, and further evidence is needed to clarify their long-term safety and their appropriate role within personalized treatment strategies.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
I. Введение Daratumumab — эмуноглобулин человека, моноклонный антитела, нацелившийся на CD 38 с прямой опухолью 1 , 2 , 3 , 4 и иммуномодулирующие механизмы действий, 5 , 6 , 7 демонстрирует бо́льшую цитотоксичность по отношению к нескольким ячейкам миэломы (MM) ex vivo по сравнению с аналогами других CD 38 антитела. 8 Добавление Daratumumumab в стандартную медицинскую терапию MM неизменно демонстрирует благоприятную клиническую эффективность и управляемые характеристики безопасности на большой фазе 3 учёба, 9 , 10 , 11 , 12 , 13 Впоследствии был утвержден режим лечения новых диагностированных MM (NDMM) на основе Daratumumumab. 14 Оба этапа 3 МАЙА и Исследования ALCYONE свидетельствуют о значительных клинических выгодах от применения к пациентам, имеющим право на трансплантацию, режима на базе Daratumumumab. В ходе долгосрочного анализа МАЙА с учетом того, что средняя продолжительность последующего периода составляет 64,5 месяца, показатель выживаемости без прогрессирования (ПФС) был повышен за счет добавления Daratumumumab к стандартному Rd (lenalidomide and dexamethasone; D-Rd) против Rd (median, 61.9 vs 34,4 месяца; коэффициент опасности [HR], 0,55; 95% доверительного интервала [CI], 0,45-0,67; P < .0001), 15 медианных показателей общего выживаемости (OS) не были достигнуты с D-Rd против 65,5 месяцев с Rd (HR, 0,66; 95% CI, 0,53-0,83; P = .0003) при расчетных 60-месячных коэффициентах OS в 66,6% и 53,6%, соответственно. В окончательном анализе ALCYONE с медианной последующей 86.7 человеко-месяцев, медианная OS 83.0 месяцев, когда Даратумумаб был объединен с VMP (bortezomib, elphalan и prednison; D-VMP) 53.6 месяцев только при VMP (HR, 0.65 ; 95 % CI, 0.53 -0.80 ; P < .0001 ). 16 Несмотря на то, что результаты клинических исследований способствовали добавлению Daratumumumab, процент классов 3 / 4 Инфекции чаще встречаются с D-Rd и D-VMP. 43 % и 31 %, соответственно) по сравнению с Rd и VMP ( 30 % и 15 В %, соответственно). 15 , 16 В ходе последующего постспециального анализа объединенных данных МАИ/АЛСЙОН, полученных от пациентов, прошедших лечение в Даратумумабе, было выявлено несколько прогнозных показателей класса ≥3 или серьезных инфекций во время первого 6 Количество месяцев лечения, включая возраст, и лактат дегидрогеназы, альбумин и повышенные базовые уровни аланинской аминотрансферазы. 17 Пациенты с NDMM имеют высокую подверженность инфекции, что отчасти обусловлено сочетанием иммунной дисфункции и иммунодепрессии, связанной с лечением. 18 , 19 Кроме того, инфекция является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с НДМР. 20 , 21 Согласно исследованию, проведенному шведским населением, пациенты, имеющие MM, в семь раз выше риска развития инфекции, чем соответствующий контроль. 22.2 % смертей в течение первого года жизни 2 месяцев диагностики Из-за инфекций. 20 В частности, часто сообщается о том, что в течение первых нескольких месяцев с момента начала лечения число случаев инфицирования у пациентов, страдающих ММ, является самым высоким. 22 , 23 подчеркивая необходимость скорейшей и эффективной профилактики и управления. С учетом признанного воздействия инфекций на пациентов с ММ Международная рабочая группа по миеломе (МРГ) опубликовала новые консенсусные руководящие принципы, призванные предоставить обществу обновленные рекомендации в отношении оптимальной профилактики инфекции. 24 Однако эти консенсусные руководящие принципы были опубликованы после того, как в них были полностью охвачены исследования МАИ и АЛСИОН. Улучшить понимание инфекции Показатели могут помочь выявить пациентов, подверженных риску ранней инфекции, и тем самым оказать помощь в индивидуализации профилактики инфекции. 22 , 23 ) и АЛСЙОН (индивидуальный идентификатор клинического производства: NCT02252172) и ALCYONE (индивидуальный идентификатор клинического производства.gov: NCT02195479) являются многоцентричными, случайными, открытыми пометками, исследованиями этапа 3 для пациентов, имеющих право на трансплантацию, с NDMM. План исследования и полные критерии приемлемости для MAIA 25 и ALCYONE 26 Опубликовано ранее. Коротко говоря, имеющие на это право пациенты задокументировали НДММ, получили оценку эффективности работы Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 2 и не имеют права на высокодозвуковую химиотерапию с аутологической трансплантацией стволовых клеток из-за возраста (≥65 лет) или наличия соперничества. 25 , 26 , одобрение этики и согласие на участие в работе независимых комитетов по этике или институциональных наблюдательных советов на каждом объекте, утвердили протоколы, и оба исследования были проведены в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и руководящими принципами Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики. Все пациенты - письменное осознанное согласие до начала обучения. Случайное лечение и лечение 1 : 1 получить либо D-Rd, либо Rd в исследовании МАИА, либо D-VMP или VMP в исследовании ALCYONE. 25 , 26 Пациенты обоих исследований были стратифицированы стадией заболеваний Международной системы стагнации (I vs II vs III), географическим регионом (MAIA: Северная Америка против других; ALCYONE: Европа против других) и возрастом (ALCYONE: Europe vs other) <75 Годы и годы ≥75 США). В исследовании МАЙА все пациенты получили 28 - дневные циклы перорального линалидомида ( 25 mg [ 10 :: рекомендуемая доза мг, если креатининальное очищение пациента 30 -50 мл/мин.] дней 1 -21 ) и пероральный дексаметасон () 40 mg [ 20 мг, если пациент был в возрасте >75 Годы или индекс массы тела <18.5 кг/м 2 ] дней 1 , 8 , 15 , и 22 ) до развития болезни или неприемлемой токсичности. Пациенты группы D-Rd также получили IV daratumumab (Daratumumab) 16 мг/кг) один раз в неделю в течение циклов 1 и 2 , каждый 2 недель в течение циклов 3 до конца 6 , и каждый 4 через несколько недель. 25 В исследовании ALCYONE все пациенты получили 9 42 - дневные циклы подкожного борезомиба ( 1.3 мг/м 2 два раза в неделю 1 , 2 , 4 , и 5 цикла 1 и один раз в неделю 1 , 2 , 4 , и 5 Число циклов 2 -9 ), пероральный мелфалан 9 мг/м 2 один раз в день 1 -4 в каждом цикле), и оральный преднизон ( 60 мг/м 2 один раз в день в течение 1-4 дней каждого цикла). Пациенты группы D-VMP также получали IV daratumumumab при температуре 16 мг/кг один раз в неделю в цикле 1, каждые 3 недели в циклах 2-9 и через каждые 4 недели после этого до развития болезни или неприемлемой токсичности. Для смягчения реакции, связанной с инъекцией, Daratumumumab был применен с 20 мг перорального или IV дексаметазона, который был заменен преднизоном на 1 день каждого цикла. 26 В обоих протоколах исследования рекомендовалась профилактика для герпеса зостера на стадии лечения и было предложено рассмотреть пневмонию пневмонии Pneumocystis carinii (сегодня широко известная как пневмония пневмонии Pneumocystis hirovecii) Профилактика, согласно институциональным руководящим принципам. Основным конечным пунктом обоих исследований была РСПО, о которой сообщалось ранее. 25 , 26 оценок безопасности включали оценку неблагоприятных явлений, электрокардиограммы, клинические лабораторные испытания, физические осмотры и жизненные признаки. В обоих исследованиях были охвачены все пациенты, получившие какую-либо дозу экспериментального лечения. В ходе этого постспециального анализа данные о безопасности были обобщены в рамках различных исследований и обобщены по режимам, содержащим daratumumumab (D-Rd/D-VMP), и не содержащим daratumumab (Rd/VMP). Этот анализ носил описательный характер; поэтому нет Были проведены официальные статистические анализы или сопоставления. Неблагоприятные события были закодированы с использованием варианта 23.0 " Медицинского словаря для нормативной деятельности " 27. " Случаи неблагоприятных явлений " представлены в виде числа и процентной доли пациентов с данным случаем, а также в виде скорректированных на воздействие показателей заболеваемости (EAIRs; коэффициент за 100 человеко-месяцев " . Время до начала неблагоприятных явлений определяется числом и процентной долей пациентов, при этом данное событие происходит в течение указанного периода времени, с использованием в качестве знаменателя числа пациентов, прошедших лечение в течение каждого периода; событие может иметь место в течение различных периодов времени и засчитываться в каждый период времени, в котором оно имело место. Медианное время до первого начала неблагоприятных явлений было рассчитано с использованием оценок Каплан-Мейер, в которых рассматриваются все пациенты, участвующие в исследовании, и проводится цензура тех, кто не имеет соответствующего события. Был проведен сравнительный анализ риска, связанного со временем до 5-го класса инфекции. Антибиотические, антивирусные и противо грибные препараты для профилактики или лечения были закодированы с использованием словаря лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (www.who-umc.org; март 2017 года для исследования МАИА и сентябрь 2016 года для исследования ALCYONE). В общей сложности 737 пациентов (D-Rd, n = 368; Rd, n = 369) были случайны в MAIA, а 706 пациентов (D-VMP, n = 350; VMP, n = 356) были случайны в ALCYONE. В общей сложности было зарегистрировано 710 пациентов в группе D-Rd/D-VMP и 719 пациентов в группе Rd/VMP. Демографические и клинические характеристики каждого исследования были ранее опубликованы и были хорошо сбалансированы между группами лечения. 25 , 26 сводные базовые характеристики кратко изложены в дополнительной таблице 1 . Средний возраст населения составил 72 года (диапазон 40-93 года). Среднее время проведения этого объединенного анализа составило 64,5 месяца (диапазон 0-77,6) для МАОВ и 86,7 месяца (0-97,9) Для АЛЬСИНЫ. В таблице 1 приводится краткая информация об общей распространенности и сроках распространения инфекционных заболеваний в целом, в любом классе, в классах 3/4 и в классах 5. Заболеваемость инфекциями была выше у D-Rd/D-VMP, чем у Rd/VMP, включая любой класс (83,1% против 63,4%), 3/4 класса (36,9% против 22,4%) и 5 класса (3,0% против 1,5%). Инфекции любого класса привели к прекращению лечения в 2% пациентов, получающих D-Rd, D-VMP, Rd или VMP, в рамках исследований MAIA и ALCYONE. Таблица 1. Сводные данные о наиболее распространенных патогенных инфекциях в объединенном контингенте безопасности МАИА/АЛСИОН Только один раз для любого конкретного события, независимо от того, сколько раз они фактически пережили это событие. Если у пациента отсутствует токсичность при конкретном негативном событии, то пациент учитывается только в общей колонке этого неблагоприятного явления. Неблагоприятные события были закодированы с использованием версии 23.0 MedDRA. 27% были рассчитаны с учетом числа пациентов в соответствующей группе лечения в качестве знаменателя. МедДРА, Медицинский словарь для нормативной деятельности; ПДП, пневмония Phirovecii. * Заражение любого класса, которое имело место у ≥10% пациентов из любой группы лечения; инфекция 3/4 класса, которая имела место в ≥3% - пациенты из группы лиц, занимающихся лечением; или 5 инфекциями, которые имели место ≥1 Процентная доля пациентов, относящихся к той или иной группе лечения (n = D-Rd/D-VMP) 710 ) Rd/VMP (n = 719 ) Любой класс ▸ класс 3 / 4 ▪ Класс должности 5 :: любой класс 3 / 4 ▪ Класс должности 5 Число пациентов, ≥1 инфекция, вызывающая лечение, n (%) 590 ( 83.1 ) | 262 ( 36.9 ) | 21 ( 3.0 ) | 456 ( 63.4 ) | 161 ( 22.4 ) | 11 ( 1.5 ) Наиболее распространенные инфекции, n (%)* β β β ▸ инфекция верхних дыхательных путей Δ 202 ( 28.5 ) | 14 ( 2.0 ) | 1 ( 0.1 ) | 104 ( 14.5 ) | 10 ( 1.4 ) | 0 Бронхит 201 ( 28.3 ) | 23 ( 3.2 ) | 0 | 114 ( 15.9 ) | 10 ( 1.4 ) | 0 Пневмония 191 ( 26.9 ) | 129 ( 18.2 ) | 5 ( 0.7 ) | 85 ( 11.8 ) | 55 ( 7.6 ) | 3 ( 0.4 ) Насофарингит . 142 ( 20.0 ) | 0 | 0 | 88 ( 12.2 ) | 0 | 0 Инфекция мочеполового тракта 128 ( 18.0 ) | 22 ( 3.1 ) | 0 | 62 ( 8.6 ) | 10 ( 1.4 ) | 0 Грипп 73 ( 10.3 ) | 18 ( 2.5 ) | 0 | 42 ( 5.8 ) | 11 ( 1.5 ) | 0 Основные вирусные инфекции (исключая COVID) -19 ), n (%) 79 ( 11.1 ) | 15 ( 2.1 ) | 0 | 52 ( 7.2 ) | 5 ( 0.7 ) | 0 Грибные инфекции (исключая ПДП), n (%) 79 ( 11.1 ) | 5 ( 0.7 ) | 0 | 66 ( 9.2 ) | 0 | 0 Бактерийные инфекции, n (%) 57 ( 8.0 ) | 20 ( 2.8 ) | 1 ( 0.1 ) | 44 ( 6.1 ) | 18 ( 2.5 ) | 0 Инфекции дыхательных путей (за исключением ПДП и КОВИД) -19 ), n (%) 517 ( 72.8 ) | 183 ( 25.8 ) | 8 ( 1.1 ) | 354 ( 49.2 ) | 99 ( 13.8 ) | 4 ( 0.6 ) В течение первого года обучения медианное число всех уровней и классов 3/4 случаев заражения на одного пациента составило 2,0 (диапазон 1-9) и 1,0 (1-5), соответственно, в группе D-Rd/D-VMP и 2,0 (1-8) и 1,0 (1-5) в группе Rd/VMP. В общей сложности 481 (67,7 процента) пациента группы D-Rd/D-VMP и 394 (54,8 процента) пациентов группы Rd/VMP имели ≥1 любое лечение с наступлением в течение первого года лечения; 184 (25,9 процента) и 174 (24,2 процента) пациентов имели 1 инфекцию, 127 (17,9 процента) и 111 (15,4 процента) имели 2 инфекции, 80 (11,3 процента) и 49 (6,8 процента) имели 3 инфекции, а 90 (12,7 процента) и 60 (8,3 процента) имели >3 инфекции, соответственно. Всего 157 (22,1%) пациентов группы D-Rd/D-VMP и 112 ( 15.6 %) пациентов группы Rd/VMP ≥1 класс должности 3 / 4 - инфекция, возникающая в ходе лечения в течение первого года обучения; 109 ( 15.4 %) и 80 ( 11.1 %) пациентов 1 класс должности 3 / 4 инфекция, 32 ( 4.5 %) и 22 ( 3.1 %) 2 класс должности 3 / 4 инфекция, 14 ( 2.0 %) и 8 ( 1.1 %) 3 класс должности 3 / 4 инфекциями и 2 ( 0.3 %) и 2 ( 0.3 %) >3 класс должности 3 / 4 Заражение соответственно. респираторные инфекции являются наиболее распространенным видом инфекции в обеих группах. В группе D-Rd/D-VMP наиболее распространенным классом была пневмония 3 / 4 и класс должности 5 инфекция 18.2 % и 0.7 %, соответственно); в группе Rd/VMP пневмония также самый распространенный класс 3 / 4 инфекция 7.6 %), в то время как сепсис был наиболее распространенным классом 5 инфекция 0.6 %) в этой группе. В группах D-Rd и D-VMP воздействие медийной обработки было более длительным. 47.5 [ассортимент, 0.1 -77.3 ] и 33.0 [ 0 -97.4 ] месяцев, соответственно) по сравнению с группами Rd и VMP ( 22.6 [ 0 -77.5 ] и 12.0 [ 0.1 -15.7 ] месяцев, соответственно). С учетом этого были рассчитаны ИЭЙР, которые кратко изложены в дополнительной таблице. 2 . УЭИ были несколько ниже в случае D-Rd/D-VMP, чем у Rd/VMP в случае общего класса 3 / 4 инфекционные заболевания 1.19 против 1.41 ) и были аналогичны по общему классу 5 инфекционные заболевания 0.07 против 0.08 ). В более конкретном плане, EAIRs для большинства Клинически значимые индивидуальные инфекции любого класса и уровня 3/4 были в целом аналогичны между группами лечения D-Rd/D-VMP и Rd/VMP, как показано на рис. 1. В частности, EAIRs были аналогичны D-Rd/D-VMP по сравнению с Rd/VMP для класса 3/4 (0,49 против 0,42) и класса 5 (0,02 против 0,02) пневмонии. Рисунок 1. EAIRs (экспозиция при первом событии) клинически значимых патологических инфекций в объединенной системе безопасности MAIA/ALCYONE. Согласно сообщениям, негативные события имели место с использованием версии 23.0 MedDRA. 27 EAIR представляет собой число пациентов, которые в результате этого события были поделены на 100 человеко-месяцев риска. Если у пациента было несколько Произошедшее событие было зарегистрировано пациентом лишь один раз в числителе (т.е. только первый случай). EAIR для всех наиболее распространенных инфекционных заболеваний можно найти в дополнительной таблице 2. MedDRA, Medical Dictionary for Regulation. Медианное время до первого начала любого уровня инфекций на Каплан-Мейер составило, по оценкам, 4,9 (95% CI, 4.1-5.6) и 7,2 (5,7-9,0) месяца в группах D-Rd/D-VMP и Rd/VMP, соответственно, с задержкой в связи с инфекциями 3/4 класса (83,3 [62,5-не оцениваемые (NE)] и NE [48.6-NE] месяцев) и 5-го класса (NE [NE-NE] в обеих группах). Самый высокий уровень заболеваемости в 3/4 классах инфекционные заболевания имели место в рамках первого 6 - месячный интервал начала лечения в обеих группах (рис. 2 А). Увеличение совокупного числа новых классов 3 / 4 Наибольшее число случаев заражения 3 от месяцев до 6 месяцев в обоих Д-Рд/Д-VMP ( 3.6 %) и Rd/VMP 3.1 %) группы (рис. 2 В). Совокупное число классов 5 С течением времени инфекция оставалась низкой и была аналогичной между группами лечения (дополнительный показатель) 1 ). Рисунок 2 . Число случаев инфицирования с течением времени в общей группе населения по безопасности МАИА/АЛСИОН. (А) Показатель заболеваемости с течением времени в классе 3 / 4 :: лекарственные инфекции. Процентные показатели были рассчитаны с учетом числа Пациенты рассматривают в каждом окне в качестве знаменателя. Такое же неблагоприятное явление может иметь место в различных окнах времени и подсчитываться в каждом окне времени, во время которого оно имело место. (В) Совокупная распространенность новых инфекций класса 3/4 и класса 5 в пределах ≤3, ≤6, ≤9 и ≤12 месяцев. В случае D-Rd/D-VMP распространенность нейтропенсии в 3/4 классах была выше, чем в случае Rd/VMP (47,5% против 38,0%), в то время как распространенность нейтрополии в 3/4 классах была аналогичной (2,8% против 2,6%; таблица 2). Не было отмечено ни нейтрополии 5 класса, ни фебрильных нейтрополий. Среднее время до начала класс должности 3 / 4 В группе D-Rd/D-VMP она была короче, чем в группе Rd/VMP (по оценкам Kapan-Meier) 41.0 ; 95 % CI, 23.5 NE против NE 47.4 ; 28.4 в месяцы NE, соответственно). Начало класса 3 / 4 Нейтропенсия/фебрилляция наиболее часто встречается внутри ≤2 месяцев начала лечения с более высоким уровнем заболеваемости в группе D-Rd/D-VMP, чем в группе Rd/VMP в этот ранний период времени ( 31.1 % против s 22.4 %; рис. 3 ). Процентная доля пациентов (на окне лечения) с началом оценки 3 / 4 В более поздние периоды времени в целом наблюдалось сокращение нейтропенсии/фебриловой нейтрализации (см. >2 в адрес ≤12 Месяц) и был аналогичным между группами, занимающимися лечением. Таблица 2. Краткое описание нейтропенции/фебриллярной нейтропении в объединенном контингенте безопасности МАИ/АЛЦЙОН проводится лишь один раз за любое конкретное событие, независимо от того, сколько раз они фактически пережили это событие. Если у пациента отсутствует токсичность при конкретном негативном событии, то пациент учитывается только в общей колонке этого неблагоприятного явления. Неблагоприятные события были закодированы с использованием версии 23.0 MedDRA. 27% были рассчитаны с учетом числа пациентов в соответствующей группе лечения в качестве знаменателя. MedDRA, Медицинский словарь по нормативным вопросам Виды деятельности : D-Rd/D-VMP (n = 710 ) Rd/VMP (n = 719 ) Любой класс ▸ класс 3 / 4 ▪ Класс должности 5 :: любой класс 3 / 4 ▪ Класс должности 5 Число пациентов, ≥1 Нейтропенция/нейтропенция, n (%) 401 ( 56.5 ) | 339 ( 47.7 ) | 0 | 355 ( 49.4 ) | 276 ( 38.4 ) | 0 Нейтропения, n (%) 399 ( 56.2 ) | 337 ( 47.5 ) | 0 | 352 ( 49.0 ) | 273 ( 38.0 ) | 0 Нейтропенция фебрилляции, n (%) 21 ( 3.0 ) | 20 ( 2.8 ) | 0 | 21 ( 2.9 ) | 19 ( 2.6 ) | 0 Рисунок 3 . Число случаев во время работы в классе 3 / 4 :: обработка нейтропенсии/фебриллярной нейтропенсии в зависимости от времени начала событий в рамках дискретных периодов времени в общей группе по безопасности МАИ/АЛЦЙОН. Процентные показатели были рассчитаны с учетом число пациентов, которые рассматриваются в каждом окне в качестве знаменателя. Без класса 5 Наблюдались случаи нейтропенсии или фебриловой нейтроплании. Больше пациентов в группе D-Rd/D-VMP сообщили, что гипогаммаглобулинемия представляет собой неблагоприятное для лечения явление или послебазовое значение иммуноглобулина G (IgG) <400 мг/дл по сравнению с пациентами группы Rd/VMP 402 [ 56.6 %] по сравнению с 174 [ 24.2 %) пациентов). Среднее время до постбазового значения IgG <400 мг/дл 4.8 (дальность, 0 -56.4 ) и 2.8 ( 0 -62.4 ) месяцев в группах D-Rd/D-VMP и Rd/VMP, соответственно. В частности, учитывая продолжительность лечения иммуноглобулином, 31 ( 4.4 %) пациентов группы D-Rd/D-VMP и 7 ( 1.0 (%) пациенты группы Rd/VMP получили IV иммуноглобулиновой терапии для ≤6 через несколько месяцев после начала лечения при средней продолжительности иммуноглобулиновой терапии 0.1 (дальность, 0 -6 ) и 0.1 ( 0 -2 ) месяцев, соответственно, среди этих пациентов. Тридцать восемь 5.4 %) пациентов группы D-Rd/D-VMP и 13 ( 1.8 (%) пациенты группы Rd/VMP получали иммуноглобулиновую терапию в течение длительного времени >6 через несколько месяцев после начала лечения при средней продолжительности иммуноглобулиновой терапии 41.4 (дальность, 7 -113 ) и 47.2 ( 11 -85 ) месяцев, соответственно, Пациенты. Сопутствующая антибиотика, антивирусная и противовенная профилактика и лечение 3 . Число пациентов в группе D-Rd/D-VMP больше, чем в группе Rd/VMP ≥1 антибиотики для профилактики ( 192 / 710 [ 27.0 %] по сравнению с 158 / 719 [ 22.0 %]) или лечение ( 583 [ 82.1 %] по сравнению с 486 [ 67.6 В %]); наиболее распространенным антибиотиком, используемым для профилактики или лечения, является амоксициллин. Число пациентов в группе D-Rd/D-VMP больше, чем в группе Rd/VMP ≥1 - противовирусная как профилактика инфекции герпеса ( 521 [ 73.4 %] по сравнению с 445 [ 61.9 %]) или лечение ( 556 [78,3%] против 477 [66,3%]); наиболее часто используемыми противовирусными средствами являются ацикловир (профилаксия: 314 [44,2%] против 273 [38,0%]; лечение: 331 [46,6%] против 287 [39,9%] и вальцикловир (профилаксия: 224 [31,5%] против 177 [24,6%]; лечение: 241 [33,9%] против 192 [26,7%]. Больше пациентов в группе D-Rd/D-VMP, чем в группе Rd/VMP, также получили ≥1 противофунгальное лечение (142 [20,0%] против 94 [13,1%]), чаще всего флуконазол (85 [12,0%] против 65 [9,0%]); антифунгальная профилактика была менее распространенной, чем антибиотическая или противовирусная профилактика, и аналогична между группами лечения (37 [5,2%] и 32 [4,5%]. В дополнительной таблице 4 резюмируются основные замечания MAIA/ALCYON объединили анализ распространенности инфекционных заболеваний и стратегий профилактики и лечения, о которых сообщается в исследованиях, в связи с рекомендациями по профилактике инфекции на основе согласованных руководящих принципов ММРГ, 24 из которых были опубликованы после полного охвата исследованиями МАИ и АЛСЙОН. В рамках этого объединенного анализа исследований этапа 3 МАИА и АЛЦЙОН было сообщено о более высоком уровне заболеваемости в любом классе, класса 3/4 и класса 5 инфекциями после лечения с помощью D-Rd или D-VMP vs Rd или VMP у поддающихся трансплантации пациентов с NDMM; однако инфекция любого класса привела к прекращению исследования :: лечение только у 2% пациентов во всех лечебных группах. Эти наблюдения, как правило, согласуются с данными о безопасности, представленными в ходе других клинических испытаний даратумумаба в отношении 13, 28 и имеющих право на трансплантацию пациентов с NDMM. 12, 29, 30 При анализе общего числа случаев инфицирования на одного пациента в течение первого года лечения среднее число случаев любого класса (2,0 и 2,0) и 3/4 (1,0 и 1,0) было одинаковым для групп D-Rd/D-VMP и Rd/VMP, соответственно. С учетом значительных преимуществ РСПО и ПС, достигнутых в результате добавления Daratumumumab в Rd или VMP соответственно в MAIA и ALCYONE, и проект исследования ALCYONE, включая управление VMP в течение максимум 9 42-дневных циклов, но управление Daratumumumab до продвижения или неприемлемой токсичности, 15 , 16 продолжительность воздействия более чем удвоилась в группах, содержащих Daratumumumab (47,5 месяца с D-Rd и 33,0 месяца с D-VMP против 22,6 месяца с Rd и 12,0 месяца с VMP). С учетом этого заметно более продолжительного воздействия в группах, содержащих дратумумаб, показатели заболеваемости инфекциями корректировались на период прохождения лечения. Заболевания любого класса, 3/4 класса и 5 класса, как правило, сопоставимы между группами лечения: - несколько более низкий уровень EAIR для инфекций класса 3/4, наблюдаемых с помощью D-Rd/D-VMP, по сравнению с Rd/VMP (1,19 против 1,41) и аналогичный EAIR для инфекций класса 5 (0,07 против 0,08). Это заметное изменение частотности после корректировки на воздействие в сравнении с нескорректированными коэффициентами подчеркивает исключительную важность учета общей продолжительности лечения при оценке потенциального риска инфицирования пациентами и соотношения выгод и рисков в рамках различных стратегий лечения. По итогам этого объединенного анализа были сделаны некоторые ключевые замечания, в частности в отношении времени и начала инфицирования. Самый высокий уровень заболеваемости в 3/4 классах отмечался в первый 6 - месячный интервал начала обучения в обеих группах; 6 Количество месяцев, в течение которых проводится лечение, сократилось и, как правило, было одинаковым для различных групп. Среднее время до начала класса 3 / 4 Инфекции (по оценкам Каплан-Мейера) с помощью D-Rd/D-VMP по сравнению с Rd/VMP 83.3 месяцев против NE. В частности, кумулятивное число классов 5 Заболеваемость оставалась низкой с течением времени и аналогичной по группам лечения. Данные других исследований ММ согласуются с этими наблюдениями, при этом инфекция встречается главным образом в рамках первого исследования. 3 в адрес 4 месяцев лечения. 22 , 23 , 31 В соответствии с ранее опубликованными замечаниями, 20, 31 инфекция дыхательных путей была наиболее распространенным видом инфекции в этом анализе, при этом пневмония была наиболее частой инфекцией 3/4 класса и 5 класса в группе D-Rd/D-VMP. Показатель заболеваемости инфекциями дыхательных путей 3/4 класса в качестве группового термина, а также конкретно пневмонии 3/4 класса чаще встречается с D-Rd/D-VMP vs Rd/VMP. Однако при коррекции на воздействие, полученное при лечении, у групп, занимающихся лечением, были схожие ОВД для 3/4 класса, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей и пневмонии. Кроме того, было зарегистрировано небольшое число случаев смерти в результате этих инфекций, что следует отметить в Это более старое число пациентов (средний возраст 72 года, 37% пациентов в возрасте ≥75 лет); тем не менее, это может не соответствовать типичному опыту MM, учитывая, что пациенты, участвующие в клинических испытаниях, могут по своей сути иметь более высокие показатели, чем население в целом. Инфлюэнза (все классы) также чаще встречается с D-Rd/D-VMP, чем с Rd/VMP, однако EAIR и частота событий 3/4 класса были схожими среди групп, занимающихся лечением. В частности, хотя перекрестные сопоставления следует проводить с осторожностью, в ходе этого анализа были зарегистрированы коэффициенты всех уровней и уровней 3/4 инфекций COVID-19 с помощью D-Rd/D-VMP (5,2% и 1,0%, Сопоставим, соответственно, с показателями, сообщенными в ходе недавнего испытания CEPHEUS, когда пациенты, имеющие право на трансплантацию, проходили курс лечения на основе дратумумаба (соответственно 38,1 и 11,2 процента), 13, что отражает более ранние сроки проведения исследований МАИ и АЛСИОН. Хотя число пациентов, страдающих сепсисом 3/4 класса в MAIA/ALCYONE, аналогично среди групп лечения, было несколько выше EAIR с Rd/VMP. В случае D-Rd/D-VMP распространенность нейтропенсии 3/4 класса была выше, чем в случае Rd/VMP, в то время как среди групп было зарегистрировано аналогичное число случаев, связанных с нейтральностью 3/4 класса; не было отмечено ни одного случая 5 класса. Среднее время :: первое начало сечения 3/4 нейтропенсии/фебрил нейтропенсии (по оценкам Каплан-Мейера) было короче с D-Rd/D-VMP, чем с Rd/VMP (41,0 против 47,4 месяца, соответственно). В группе D-Rd/D-VMP более часто встречается гипогаммаглобулиномия или послебазовое значение IgG <400 мг/дл, чем в группе Rd/VMP, при этом больше пациентов в группе D-Rd/D-VMP получают иммуноглобулиновую терапию IV. Как увеличение числа случаев нейтрополии, так и увеличение числа случаев гипогаммаглобулинемии, возможно, способствовали более высоким показателям инфицирования (не скорректированным с учетом воздействия), которые наблюдались с помощью D-Rd/D-VMP по сравнению с Rd/VMP. С учетом того, что количество крови и уровни иммуноглобулина влияют на риск инфицирования, пациенты должны часто контролироваться на предмет цитопенсии, причем использование иммуноглобулина IV резервируется для тяжелых или угрожающих жизни инфекций и/или уровней ИГГ <400 мг/дл с периодическими инфекциями. 24 Такие меры, как показывает практика, значительно уменьшают риск инфицирования пациентов с лечением MM на основе Daratumumumab. 32, 33. Во время разработки и инициирования исследований MAIA и ALCYON не существовало официальных руководящих принципов, касающихся оптимальной профилактики инфекции и лечения для пациентов с MM. Однако оба исследования В протоколах рекомендуется профилактика герпеса-зостера и предлагается рассмотреть возможность пневмонии P carinii (сегодня известная как пневмония Phirovecii) в соответствии с институциональными руководящими принципами. В 2022 , ММРГ опубликовала консенсусные руководящие принципы и рекомендации в отношении стратегий профилактики и лечения обычных инфекций, наблюдаемых у пациентов с ММ. 24 Вкратце эксперты пришли к согласию относительно следующего: периоды наибольшего риска инфицирования происходят главным образом в течение первого периода. 3 через несколько месяцев после диагностики и при лечении рецидива/реакции MM; инфекция в NDMM потенциально предотвратимы и носит вирусный и бактериальный характер; антибактериальный Профилактика с лифофлоксацином рекомендуется в периоды повышенного инфекционного риска с добавлением тридитоприма-сульфаметоксазола для пациентов, подверженных риску пневмонии Phirovecii; а ацикловирусная профилактика рекомендуется для пациентов, имеющих серопозитивную реакцию на герпес-синтекс и вирус варицелла-зостера (если они будут испытаны), а также для пациентов, получающих протеазонные ингибиторы или целенаправленные моноклонные антитела, в частности концентрируемые на CD38 моноклонные антитела. 24 В дополнительной таблице 5 резюмируются ключевые рекомендации ММРГ для пациентов с NDMM, которые проходят лечение монокланальными антителами, иммуномудуляторными препаратами и протеакционными ингибиторами, Категория населения аналогична той, которая была включена в исследования МАИА и АЛСЙОН, которые обсуждались здесь. Примерно четверть пациентов в MAIA и ALCYONE получили профилактические антибиотики, чаще всего амоксицилин, в то время как >60% получили профилактические антивирусы. Профилактический лифолоксацин и ацикловир рекомендуются ММРГ, в частности для пациентов, подверженных высокому риску ранней инфекции, и для лиц, получающих антитела CD38-моноклонального действия, 24 и оба препарата, как сообщается, использовались в МАИА и АЛСИОН в качестве профилактических мер. Важно отметить, что эти рекомендации МРГМ были опубликованы после того, как они были полностью приняты на работу. и ALCYONE; таким образом, стратегии профилактики и лечения инфекции, возможно, были более адаптированы в рамках этих исследований, если новые рекомендации КМРГ по профилактике инфекции имелись на момент зачатия и инициирования исследования. В заключение следует отметить, что результаты лечения пациентов значительно улучшаются благодаря включению Daratumumab в стандартную систему медицинского обслуживания Rd или VMP по сравнению с Rd или VMP только у пациентов, имеющих право на трансплантацию NDMM, 15, 16, что приводит к увеличению продолжительности лечения. Хотя более продолжительная продолжительность лечения может привести к увеличению числа инфекций с течением времени, общие показатели инфицирования сопоставимы с показателями D-Rd/D-VMP и Rd/VMP После первых 6 месяцев и EAIRs были схожи между группами лечения. Несмотря на то, что показатели прекращения лечения D-Rd/D-VMP из-за инфекции оставались низкими в различных группах лечения (∼2%), врачи должны оставаться внимательными к инфекциям в течение всего лечения и следовать локальным рекомендациям и рекомендациям IMWG для минимизации риска инфекции у пациентов с NDMM, не подлежащих трансплантации.
Сообщение о конфликте интересов: Н.Б. являлся консультантом/участником адвокатских советов и получал гонорары от AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Genentech, Johnson & Johnson, Karyopharm Therapeutics, Kyte, Novart. Pfizer, Roche, Sanofi и Takeda; и получил финансирование от Johnson & Johnson и Pfizer. J.S.-M. работал в консультативных советах AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, HaemaLogiX, Johnson & Johnson, Karyopharm Therapeutics, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Regeneron, Roche, Sanofi, Surea Bio и Takeda. С.З.У. получил финансирование исследований от Ammgen, Array Biopharma, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Merck, Pharmacyclics, Sanofi, Syteel Generics, SkylineDx и Takeda; и был консультантом для AbbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibbb, Celgene, EdoPharma, Genenenetech, HSK, Johnson & Johnson, Oncopeptides, Санофи, Сиэтл Генетика, Secura Bio, SkylineDx, Takeda и Teneobio. М.А.Д. получил гонорар от Амгена, Бейджина, Бристола Майерса Скибба, Джонсона и Джонсона и Такеды. П.М. был консультантом и получил гонорар от AbbVie, Amgen, Celgene, Johnson & Johnson, Pfizer, Sanofi и Takeda. С.З. получил финансирование от компании < < Джонсон энд Джонсон > > (оплачивается учреждению); принял участие в работе консультативных советов для компании < < Бристол Майерс Скибб > > , < < ГК > > , компании < < Джонсон энд Джонсон > > и компании < < Санофи > > (оплачивается учреждению); и не получил никакого личного финансирования. А.П. работал в консультативных советах и получал гонорар от Эббви, адаптивной, Амгенской, Бристоль Майерс Скибб, ГК, Джонсон и Джонсон, Менарини, Пфайзер, Санофи и Такеда. С.М. работал консультантом для Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi и Takeda. А.К. выполнял функции консультанта/консультационного совета для AbbVie, Amgen, Antengene, Celgene/Bristol Myers Squibb, Genenentech, GSK, Johnson & Johnson, Karyopharm, Millennium/Akeda, Sanofi, Syteel Generals, Securea Bio и Shattuck Labs; и получал финансирование исследований от Ammgen, Celgene/Bristol Myers Squibbb, Johnson & Johnson, Millennium/Bakeda и Syteel Genics. Н.Р. выполнял функции консультанта для Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, и Такеда; и получил финансирование исследований от Bluebird Bio. R.Z.O. получил финансирование исследований от Asilia Terrapeutics, Biotheryx, Carsgen, Celgene/Bristol Myers Squibb, Exélixis, Heidelberg Pharma, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis и Takeda; получил гонорар от совета директоров или консультативного комитета по аббви, Биотерике, Бристолу Майерсу Скиббу, Джонсону и Джонсону, Кариопхарму, MEridian Terrapeutics, Monte Rosapapeutics, Neoleukin, Oncopeptidides, Regeneron, Sanofi-Aventis и Takeda; и хранит акции в Asilia Therapeutics. Х.Г. получила гранты и/или предоставление медицинских препаратов для проведения расследований от Bristol Myers Squibb/Celgene, Ditmar Hopp Foundation, Johnson & Johnson and Sanofi; получил финансирование исследований от Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GlycoMimetics Inc, GSK, Heidelberg Pharma, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, Millennium, Novartis, Pfizer, Oncopeptides и Sanofi; работал в консультативных советах Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson and Johnson и Sanofi; и получал гонорарию и поддержку в организации участия в совещаниях и/или поездок от Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Oncopeptidides, Pfizer и Sanofi. С.Б. работал консультантом и в бюро режиссёров Бристоля Майерса Скибба, Пфайзера и Санофи. К.Х. получил гонорар от AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson и Takeda. К.В. получил финансирование исследований от Амгена, адаптивной биотеки, Астразенеки, Бристола Майерса Скибба/Селгена, БейДжена, ГКС, Джонсона и Джонсона, Санофи, Стэмлин и Такеды; получил гонорар от Эббеви, Амгена, адаптивной биотеки, Астразены, Бристола Майерса Скибба/Селгена, БейГена, ГКС, Джонсона и Джонсона, Кариопхарма, Новартиса, Онкопептидов, Пфайзера, Роче, Санофи, Стемлин и Такеды; и получил поддержку в организации поездок от GSK, Джонсона и Джонсона и Санофи. М.М. получил гранты и гонорар от компании < < Джаз Фармасьютикалз > > , компании < < Джонсон энд Джонсон > > и компании < < Санофи > > Вознаграждение от Амгена, Бристоля Майерса Скибба, Сельгена, МааТ Фармы, Пфайзера и Такеды; и гранты получили от Роша. X.L. выполнял функции консультанта и получал гонорар от AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, HASL Sciences, GSK, Harpoon Perrapeutics, iTeos, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi и Takeda. A.J. выполнял функции консультанта/консультационного совета и получал гонорар от AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Gracell, GSK, Johnson & Johnson и Sanofi-Aventis. Г.К. получил финансирование исследований от Бристола Майерса Скибба/Кельгена, Джонсона и Джонсона и Такеды; и работал в качестве консультанта и получил гонорар от Amgen, Bristol Myers Squibb/Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Millennium/Akeda, Oncopeptides, Roche и Sanofi. H.Q. получил финансирование от AbbVie, Bristol Myers Squibb и GSK; работал консультантом/консультационным советом для AbbVie, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer и Roche. C.P.V. получила гонорар от AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Forus, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer и Sanofi. М.К. выполнял функции консультанта/консультационного совета и получал гонорар от компании < < Эббви > > , < < Амген > > , < < Бристол Майерс Скибб > > , < < Селген > > , < < ГК > > , < < Джонсон энд Джонсон > > , < < Менарини > > Стемлин, Пфайзер и Санофи. M.N. является сотрудником Cytel, который заключил контракт с Johnson & Johnson. К.Б., Р.К. и Ф.Б. являются сотрудниками и могут хранить акции или опционы в Джонсон и Джонсон. М.-В.М. участвовал в работе консультативных советов по Эббви, Амгену, Селгену, ГКС, Джонсону и Джонсону, Онкопептидам, Пфайзеру, Регенену, Роче, Санофи и Такеде; и получил гонорар от ЭббВи, Амгена, Селгена, ГКС, Джонсона и Джонсона, Онкопептидеса, Пфайзера, Редженерона, Роша, Санофи, Сигена и Такеды. S.K.K. получил финансирование от AbbVie, Amgen, Allogene, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, CARsgen, GSK, Johnson & Johnson, Molecular Modalls, Novartis, Regeneron, Roche-Genentech и Takeda; работал консультантом/консультантом (без личных платежей) для AbbVie, Amgen, Arcellx, AstraZeneca, Bluebird Bio, Bristol Myers Squibb, Epizime, Johnson & Johnson, K 36 , Loxo Oncology, Monte Rosa Perrapeutics, Roche-Genentech, Sanofi, Secura Bio, Takeda и Trillium; и выполнял функции консультанта/совместного консультативного совета (с личными платежами) для Antengene, BeiGene, GLH Pharma и Oncopeptides. Остальные авторы не заявляют о наличии каких-либо конкурирующих финансовых интересов. Авторы выражают признательность тем пациентам, которые участвовали в исследовании, и их семьям, а также в исследовании - совместные следователи, медсестры-исследователи и координаторы в каждом из клинических объектов. Исследования (индивидуальные данные клинического производства.gov): NCT02252172 и NCT02195479 ) был спонсирован Джонсоном и Джонсоном. Медицинскую помощь и редакционную поддержку оказали Лиза Шеннон и Холли Кларк из компании Lumanity Communications Inc. и финансировались компанией Johnson & Johnson. Спонсор исследования финансировал исследования и в сотрудничестве с авторами разрабатывал процессы и собирал, анализировал и интерпретировал данные. Авторитарный вклад: М.Н. проанализировал данные для объединенного анализа; и все авторы приняли участие в разработке и разработке исследования, Приобретение, анализ или толкование данных, составление и пересмотр рукописи, утверждение окончательного варианта до представления, обеспечение полного доступа ко всем данным, содержащимся в исследованиях, и ответственность за принятие решения о представлении для публикации. С политикой обмена данными Джонсона и Джонсона можно ознакомиться по адресу: https://innovativemedicine.jnj.com/our-innovation/clinical-trials/transparency . Как отмечалось на этом сайте, запросы о доступе к данным исследования могут быть представлены через сайт " Yale Open Data Access " по адресу: http://yoda.yale.edu . Полный текст этой статьи содержит дополнение к данным. Дополнительные Дополнительные таблицы, рисунки и ссылки на материалы
Список литературы (на языке оригинала)
References
1. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840–1848. doi: 10.4049/jimmunol.1003032.
2. Lammerts van Bueren J, Jakobs D, Kaldenhoven N, et al. Direct in vitro comparison of daratumumab with surrogate analogs of CD38 antibodies MOR03087, SAR650984 and Ab79. Blood. 2014;124(21):3474.
3. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7(2):311–321. doi: 10.1080/19420862.2015.1007813.
4. Overdijk MB, Jansen JH, Nederend M, et al. The therapeutic CD38 monoclonal antibody daratumumab induces programmed cell death via Fcγ receptor-mediated cross-linking. J Immunol. 2016;197(3):807–813. doi: 10.4049/jimmunol.1501351.
5. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016;128(3):384–394. doi: 10.1182/blood-2015-12-687749.
6. Adams HC, III, Stevenaert F, Krejcik J, et al. High-parameter mass cytometry evaluation of relapsed/refractory multiple myeloma patients treated with daratumumab demonstrates immune modulation as a novel mechanism of action. Cytometry A. 2019;95(3):279–289. doi: 10.1002/cyto.a.23693.
7. Casneuf T, Adams HC, III, van de Donk NWCJ, et al. Deep immune profiling of patients treated with lenalidomide and dexamethasone with or without daratumumab. Leukemia. 2021;35(2):573–584. doi: 10.1038/s41375-020-0855-4.
8. Kinder M, Bahlis NJ, Malavasi F, et al. Comparison of CD38 antibodies in vitro and ex vivo mechanisms of action in multiple myeloma. Haematologica. 2021;106(7):2004–2008. doi: 10.3324/haematol.2020.268656.
9. Mateos MV, Cavo M, Blade J, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10218):132–141. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32956-3.
10. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1582–1596. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00466-6.
11. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of the CASSIOPEIA randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):1003–1014. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00282-1.
12. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2024;390(4):301–313. doi: 10.1056/NEJMoa2312054.
13. Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nat Med. 2025;31(4):1195–1202. doi: 10.1038/s41591-024-03485-7.
14. DARZALEX® (daratumumab). Package insert. Janssen Biotech, Inc.; 2023.
15. Facon T, Moreau P, Weisel K, et al. Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed myeloma: MAIA long-term outcomes. Leukemia. 2025;39(4):942–950. doi: 10.1038/s41375-024-02505-2.
16. Mateos MV, San-Miguel J, Cavo M, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone with or without daratumumab in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): final analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26(5):596–608. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00018-X.
17. van de Donk NWCJ, Zweegman S, San-Miguel J, et al. Paper presented at: 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition; 5-8 December, 2020. Predictive markers of high-grade or serious treatment-emergent infections with daratumumab-based regimens in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM)
18. Schutt P, Brandhorst D, Stellberg W, et al. Immune parameters in multiple myeloma patients: influence of treatment and correlation with opportunistic infections. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1570–1582. doi: 10.1080/10428190500472503.
19. Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis. 2009;49(8):1211–1225. doi: 10.1086/605664.
20. Blimark C, Holmberg E, Mellqvist UH, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica. 2015;100(1):107–113. doi: 10.3324/haematol.2014.107714.
21. Mai EK, Hielscher T, Bertsch U, et al. Predictors of early morbidity and mortality in newly diagnosed multiple myeloma: data from five randomized, controlled, phase III trials in 3700 patients. Leukemia. 2024;38(3):640–647. doi: 10.1038/s41375-023-02105-6.
22. Encinas C, Hernandez-Rivas JA, Oriol A, et al. A simple score to predict early severe infections in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022;12(4):68. doi: 10.1038/s41408-022-00652-2.
23. Dumontet C, Hulin C, Dimopoulos MA, et al. A predictive model for risk of early grade ≥3 infection in patients with multiple myeloma not eligible for transplant: analysis of the FIRST trial. Leukemia. 2018;32(6):1404–1413. doi: 10.1038/s41375-018-0133-x.
24. Raje NS, Anaissie E, Kumar SK, et al. Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol. 2022;9(2):e143–e161. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00283-0.
25. Facon T, Kumar S, Plesner T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104–2115. doi: 10.1056/NEJMoa1817249.
26. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018;378(6):518–528. doi: 10.1056/NEJMoa1714678.
27. International Council for Harmonisation Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 23.0. https://admin.new.meddra.org/sites/default/files/guidance/file/intguide_23_0_English.pdf
28. Fu W, Bang SM, Huang H, et al. Daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, melphalan, and prednisone alone in transplant-ineligible Asian patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the phase 3 OCTANS Study. Ann Hematol. 2025;104(1):515–525. doi: 10.1007/s00277-024-05958-8.
29. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10192):29–38. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31240-1.
30. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(10):1378–1390. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00428-9.
31. Lim C, Sinha P, Harrison SJ, Quach H, Slavin MA, Teh BW. Epidemiology and risks of infections in patients with multiple myeloma managed with new generation therapies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(7):444–450.e3. doi: 10.1016/j.clml.2021.02.002.
32. Lancman G, Sastow D, Aslanova M, et al. Paper presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition; 5-8 December 2020. Effect of intravenous immunoglobulin on infections in multiple myeloma (MM) patients receiving daratumumab.
33. Lim KJC, Quach H. The role of intravenous immunoglobulin (IVIG) in reducing infection risk in multiple myeloma (MM) patients receiving immune-based therapies: a single center experience. Blood. 2023;142(suppl 1):6671.
Associated Data
Supplementary Materials
Supplemental Tables, Figure, and References
Полный текст источника
This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduction
Daratumumab is a human immunoglobulin Gκ monoclonal antibody targeting CD38 with direct on-tumor 1 , 2 , 3 , 4 and immunomodulatory mechanisms of action, 5 , 6 , 7 demonstrating greater cytotoxicity toward multiple myeloma (MM) cells ex vivo compared with analogs of other CD38 antibodies. 8 The addition of daratumumab to standard-of-care MM therapies has consistently demonstrated favorable clinical efficacy and manageable safety profiles in large phase 3 studies, 9 , 10 , 11 , 12 , 13 subsequently leading to the approval of daratumumab-based regimens for the treatment of newly diagnosed MM (NDMM). 14
Both the phase 3 MAIA and ALCYONE studies have reported significant clinical benefit with daratumumab-based regimens in transplant-ineligible patients with NDMM. In a long-term analysis of MAIA, with a median follow-up of 64.5 months, progression-free survival (PFS) was improved with the addition of daratumumab to standard-of-care Rd (lenalidomide and dexamethasone; D-Rd) vs Rd alone (median, 61.9 vs 34.4 months; hazard ratio [HR], 0.55; 95% confidence interval [CI], 0.45-0.67; P < .0001). 15 Median overall survival (OS) was not reached with D-Rd vs 65.5 months with Rd (HR, 0.66; 95% CI, 0.53-0.83; P = .0003), with estimated 60-month OS rates of 66.6% and 53.6%, respectively. In the final analysis of ALCYONE, with a median follow-up of 86.7 months, median OS was 83.0 months when daratumumab was combined with VMP (bortezomib, melphalan, and prednisone; D-VMP) vs 53.6 months with VMP alone (HR, 0.65; 95% CI, 0.53-0.80; P < .0001). 16 Although clinical outcomes favored the addition of daratumumab, the rates of grade 3/4 infections were more common with D-Rd and D-VMP (43% and 31%, respectively) compared with Rd and VMP (30% and 15%, respectively). 15 , 16 A subsequent post hoc analysis of pooled MAIA/ALCYONE data from daratumumab-treated patients identified several predictive markers of grade ≥3 or serious infections during the first 6 months of treatment, including age, and lactate dehydrogenase, albumin, and elevated baseline alanine aminotransferase levels. 17
Patients with NDMM have a high susceptibility to infection due, in part, to a combination of intrinsic immune dysfunction and therapy-related immunosuppression. 18 , 19 Moreover, infection is a leading cause of morbidity and mortality among patients with NDMM. 20 , 21 In a Swedish population-based study, patients with MM had a significant sevenfold higher risk of developing infection than matched controls, with 22.2% of deaths occurring within the first 2 months of diagnosis due to infections. 20 Notably, the incidence of infections in patients with MM is frequently reported to be at its highest within the first few months of treatment initiation, 22 , 23 emphasizing the need for early and effective prophylaxis and management. Given the recognized impact of infections on patients with MM, the International Myeloma Working Group (IMWG) published new consensus guidelines to provide the community with updated recommendations for optimal infection prophylaxis. 24 However, these consensus guidelines were published after full enrollment of the MAIA and ALCYONE studies.
Gaining a better understanding of infection indicators may help identify patients at risk of early infection, thereby assisting in the individualization of infection prophylaxis. 22 , 23 Here, we report a pooled analysis of infection incidence, timing, and management strategies from the MAIA and ALCYONE studies among transplant-ineligible patients with NDMM.
Methods
Trial design
MAIA ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02252172 ) and ALCYONE ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02195479 ) are multicenter, randomized, open-label, phase 3 studies in transplant-ineligible patients with NDMM. The study design and complete eligibility criteria for MAIA 25 and ALCYONE 26 have been published previously. Briefly, eligible patients had documented NDMM, had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0 to 2, and were ineligible for high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplant because of age (≥65 years) or the presence of comorbidities. 25 , 26
Ethics approval and consent to participate
Independent ethics committees or institutional review boards at each site approved the protocols, and both studies were conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guidelines. All patients provided written informed consent prior to study participation.
Randomization and study treatment
Eligible patients were randomized 1:1 to receive either D-Rd or Rd in the MAIA study or D-VMP or VMP in the ALCYONE study. 25 , 26 Patients in both studies were stratified by the International Staging System disease stage (I vs II vs III), geographical region (MAIA: North America vs other; ALCYONE: Europe vs other), and age (<75 years vs ≥75 years).
In the MAIA study, all patients received 28-day cycles of oral lenalidomide (25 mg [10 mg dose recommended if the patient’s creatinine clearance was 30-50 mL/min] on days 1-21) and oral dexamethasone (40 mg [20 mg if the patient was aged >75 years or had a body mass index of <18.5 kg/m 2 ] on days 1, 8, 15, and 22) until disease progression or unacceptable toxicity. Patients in the D-Rd group also received IV daratumumab (16 mg/kg) once weekly during cycles 1 and 2, every 2 weeks during cycles 3 through 6, and every 4 weeks thereafter. 25
In the ALCYONE study, all patients received up to 9 42-day cycles of subcutaneous bortezomib (1.3 mg/m 2 twice weekly on weeks 1, 2, 4, and 5 of cycle 1 and once weekly on weeks 1, 2, 4, and 5 of cycles 2-9), oral melphalan (9 mg/m 2 once daily on days 1-4 of each cycle), and oral prednisone (60 mg/m 2 once daily on days 1-4 of each cycle). Patients in the D-VMP group also received IV daratumumab at 16 mg/kg once weekly in cycle 1, every 3 weeks in cycles 2 through 9, and every 4 weeks thereafter until disease progression or unacceptable toxicity. To mitigate infusion-related reactions, daratumumab was administered with 20 mg of oral or IV dexamethasone, which was substituted for prednisone on day 1 of each cycle. 26
Both study protocols recommended prophylaxis for herpes zoster reactivation during the treatment phase and suggested consideration of Pneumocystis carinii pneumonia (now commonly known as Pneumocystis jirovecii pneumonia) prophylaxis, per institutional guidelines.
End points and assessments
The primary end point in both studies was PFS, which has been reported previously. 25 , 26 Safety assessments included the evaluation of adverse events, electrocardiograms, clinical laboratory testing, physical examinations, and vital signs. The safety population in both studies included all patients who received any dose of trial treatment. In this post hoc analysis, safety data were pooled across studies and summarized for the daratumumab-containing (D-Rd/D-VMP) and non–daratumumab-containing (Rd/VMP) regimens. This analysis was descriptive in nature; therefore, no formal statistical analyses or comparisons were performed. Adverse events were coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities, version 23.0. 27 Incidence of adverse events is presented through number and percentage of patients with the given event, as well as through exposure-adjusted incidence rates (EAIRs; event rate per 100 patient-months [only first incidence is counted]). Time to onset of adverse events is presented through the number and percentage of patients with the given event occurring within the indicated time period, using the number of patients treated within each time period as the denominator; the same adverse event may have occurred during various time periods and was counted at each time period in which it occurred. Median time to the first onset of adverse events was calculated using Kaplan-Meier estimates, which considers all patients in the study and censors those without an event. Competing-risk analysis of time to grade 5 infection was provided. Antibiotic, antiviral, and antifungal medications for prophylaxis or treatment were coded using the World Health Organization drug dictionary ( www.who-umc.org ; March 2017 version for the MAIA study and September 2016 version for the ALCYONE study).
Results
Patients
A total of 737 patients (D-Rd, n = 368; Rd, n = 369) were randomized in MAIA and 706 patients (D-VMP, n = 350; VMP, n = 356) were randomized in ALCYONE. The pooled safety population comprised 710 patients in the D-Rd/D-VMP group and 719 patients in the Rd/VMP group. Demographic and clinical characteristics from each study have been previously published and were well-balanced between treatment groups. 25 , 26 Pooled baseline characteristics are summarized in supplemental Table 1 . The median age for the pooled population was 72 years (range, 40-93). The median follow-up time for this pooled analysis was 64.5 months (range, 0-77.6) for MAIA and 86.7 months (0-97.9) for ALCYONE.
Overall incidence and timing of treatment-emergent infections
Overall, any-grade, grade 3/4, and grade 5 treatment-emergent infections are summarized in Table 1 . The incidence of infections was higher with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP, inclusive of any-grade (83.1% vs 63.4%), grade 3/4 (36.9% vs 22.4%), and grade 5 (3.0% vs 1.5%) infections. Any-grade infections led to the discontinuation of study treatment in ∼2% of patients receiving D-Rd, D-VMP, Rd, or VMP across the MAIA and ALCYONE studies.
Table 1.
Summary of the most common treatment-emergent infections in the pooled MAIA/ALCYONE safety population
Patients are counted only once for any given event, regardless of the number of times they actually experienced the event. If a patient has missing toxicity for a specific adverse event, the patient is only counted in the total column for that adverse event. Adverse events were coded using MedDRA, version 23.0. 27 Percentages were calculated with the number of patients in the corresponding treatment group in the safety population as the denominator. MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; PJP, P jirovecii pneumonia. ∗ Any-grade infections that occurred in ≥10% of patients from either treatment group; grade 3/4 infections that occurred in ≥3% of patients from either treatment group; or grade 5 infections that occurred in ≥1% of patients from either treatment group.
| D-Rd/D-VMP (n = 710) | Rd/VMP (n = 719) | |||||
| Any grade | Grade 3/4 | Grade 5 | Any grade | Grade 3/4 | Grade 5 | |
| Patients with ≥1 treatment-emergent infection, n (%) | 590 (83.1) | 262 (36.9) | 21 (3.0) | 456 (63.4) | 161 (22.4) | 11 (1.5) |
| Most common infections, n (%) ∗ | ||||||
| Upper respiratory tract infection | 202 (28.5) | 14 (2.0) | 1 (0.1) | 104 (14.5) | 10 (1.4) | 0 |
| Bronchitis | 201 (28.3) | 23 (3.2) | 0 | 114 (15.9) | 10 (1.4) | 0 |
| Pneumonia | 191 (26.9) | 129 (18.2) | 5 (0.7) | 85 (11.8) | 55 (7.6) | 3 (0.4) |
| Nasopharyngitis | 142 (20.0) | 0 | 0 | 88 (12.2) | 0 | 0 |
| Urinary tract infection | 128 (18.0) | 22 (3.1) | 0 | 62 (8.6) | 10 (1.4) | 0 |
| Influenza | 73 (10.3) | 18 (2.5) | 0 | 42 (5.8) | 11 (1.5) | 0 |
| Key viral infections (excluding COVID-19), n (%) | 79 (11.1) | 15 (2.1) | 0 | 52 (7.2) | 5 (0.7) | 0 |
| Fungal infections (excluding PJP), n (%) | 79 (11.1) | 5 (0.7) | 0 | 66 (9.2) | 0 | 0 |
| Bacterial infections, n (%) | 57 (8.0) | 20 (2.8) | 1 (0.1) | 44 (6.1) | 18 (2.5) | 0 |
| Respiratory infections (excluding PJP and COVID-19), n (%) | 517 (72.8) | 183 (25.8) | 8 (1.1) | 354 (49.2) | 99 (13.8) | 4 (0.6) |
Within the first year of study treatment, the median number of any-grade and grade 3/4 treatment-emergent infection events per patient was 2.0 (range, 1-9) and 1.0 (1-5), respectively, in the D-Rd/D-VMP group and 2.0 (1-8) and 1.0 (1-5) in the Rd/VMP group. A total of 481 (67.7%) patients in the D-Rd/D-VMP group and 394 (54.8%) patients in the Rd/VMP group had ≥1 any-grade treatment-emergent infection with onset within the first year of study treatment; 184 (25.9%) and 174 (24.2%) patients had 1 infection, 127 (17.9%) and 111 (15.4%) had 2 infections, 80 (11.3%) and 49 (6.8%) had 3 infections, and 90 (12.7%) and 60 (8.3%) had >3 infections, respectively. A total of 157 (22.1%) patients in the D-Rd/D-VMP group and 112 (15.6%) patients in the Rd/VMP group had ≥1 grade 3/4 treatment-emergent infection with onset within the first year of study treatment; 109 (15.4%) and 80 (11.1%) patients had 1 grade 3/4 infection, 32 (4.5%) and 22 (3.1%) had 2 grade 3/4 infections, 14 (2.0%) and 8 (1.1%) had 3 grade 3/4 infections, and 2 (0.3%) and 2 (0.3%) had >3 grade 3/4 infections, respectively.
Respiratory infections were the most common type of infection across both groups. In the D-Rd/D-VMP group, pneumonia was the most common grade 3/4 and grade 5 infection (18.2% and 0.7%, respectively); in the Rd/VMP group, pneumonia was also the most common grade 3/4 infection (7.6%), whereas sepsis was the most common grade 5 infection (0.6%) in this group.
Median treatment exposure was longer in the D-Rd and D-VMP groups (47.5 [range, 0.1-77.3] and 33.0 [0-97.4] months, respectively) than in the Rd and VMP groups (22.6 [0-77.5] and 12.0 [0.1-15.7] months, respectively). To account for this, EAIRs were calculated and are summarized in supplemental Table 2 . EAIRs were slightly lower with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP for overall grade 3/4 infections (1.19 vs 1.41) and were similar for overall grade 5 infections (0.07 vs 0.08). More specifically, EAIRs for the most clinically relevant individual any-grade and grade 3/4 infections were generally similar between the D-Rd/D-VMP and Rd/VMP treatment groups, as shown in Figure 1 . In particular, EAIRs were also similar with D-Rd/D-VMP compared with Rd/VMP for grade 3/4 (0.49 vs 0.42) and grade 5 (0.02 vs 0.02) pneumonia.
Median time to the first onset of any-grade infections per Kaplan-Meier estimates was 4.9 (95% CI, 4.1-5.6) and 7.2 (5.7-9.0) months in the D-Rd/D-VMP and Rd/VMP groups, respectively, with a delay observed for grade 3/4 infections (83.3 [62.5 to not estimable (NE)] and NE [48.6 to NE] months) and grade 5 infections (NE [NE to NE] in both groups). The highest incidence of grade 3/4 infections occurred within the first 6-month interval of study treatment initiation in both groups ( Figure 2 A). The increase in the cumulative incidence of new-onset grade 3/4 infections was highest from 3 months to 6 months in both the D-Rd/D-VMP (3.6%) and Rd/VMP (3.1%) groups ( Figure 2 B). The cumulative incidence of grade 5 infections remained low over time and was similar between treatment groups ( supplemental Figure 1 ).
Grouped treatment-emergent neutropenia/febrile neutropenia
The incidence of grade 3/4 neutropenia was higher with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP (47.5% vs 38.0%), whereas the incidence of grade 3/4 febrile neutropenia was similar (2.8% vs 2.6%; Table 2 ). No grade 5 neutropenia or febrile neutropenia events were observed. The median time to first onset for grade 3/4 neutropenia/febrile neutropenia (per Kaplan-Meier estimates) was shorter in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group (41.0; 95% CI, 23.5 to NE vs 47.4; 28.4 to NE months, respectively). The onset of grade 3/4 neutropenia/febrile neutropenia was most frequent within ≤2 months of treatment initiation, with a higher incidence observed in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group during this early time period (31.1% vs 22.4%; Figure 3 ). The percentage of patients (per treatment window) with onset of grade 3/4 neutropenia/febrile neutropenia generally decreased during later time periods (>2 to ≤12 months) and was similar between treatment groups.
Table 2.
Summary of treatment-emergent neutropenia/febrile neutropenia in the pooled MAIA/ALCYONE safety population
Patients are counted only once for any given event, regardless of the number of times they actually experienced the event. If a patient has missing toxicity for a specific adverse event, the patient is only counted in the total column for that adverse event. Adverse events were coded using MedDRA, version 23.0. 27 Percentages were calculated with the number of patients in the corresponding treatment group in the safety population as the denominator. MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities.
| D-Rd/D-VMP (n = 710) | Rd/VMP (n = 719) | |||||
| Any grade | Grade 3/4 | Grade 5 | Any grade | Grade 3/4 | Grade 5 | |
| Patients with ≥1 treatment-emergent event of neutropenia/febrile neutropenia, n (%) | 401 (56.5) | 339 (47.7) | 0 | 355 (49.4) | 276 (38.4) | 0 |
| Neutropenia, n (%) | 399 (56.2) | 337 (47.5) | 0 | 352 (49.0) | 273 (38.0) | 0 |
| Febrile neutropenia, n (%) | 21 (3.0) | 20 (2.8) | 0 | 21 (2.9) | 19 (2.6) | 0 |
IV immunoglobulin therapy
More patients in the D-Rd/D-VMP group reported hypogammaglobulinemia as a treatment-emergent adverse event or a postbaseline immunoglobulin G (IgG) value of <400 mg/dL compared with patients in the Rd/VMP group (402 [56.6%] vs 174 [24.2%] patients). Median time to a postbaseline IgG value of <400 mg/dL was 4.8 (range, 0-56.4) and 2.8 (0-62.4) months in the D-Rd/D-VMP and Rd/VMP groups, respectively. Specifically considering the duration of IV immunoglobulin therapy received, 31 (4.4%) patients in the D-Rd/D-VMP group and 7 (1.0%) patients in the Rd/VMP group received IV immunoglobulin therapy for ≤6 months after the initiation of study treatment, with a median duration of IV immunoglobulin therapy of 0.1 (range, 0-6) and 0.1 (0-2) months, respectively, among these patients. Thirty-eight (5.4%) patients in the D-Rd/D-VMP group and 13 (1.8%) patients in the Rd/VMP group received IV immunoglobulin therapy for a duration that lasted >6 months after the initiation of study treatment, with a median duration of IV immunoglobulin therapy of 41.4 (range, 7-113) and 47.2 (11-85) months, respectively, among these patients.
Concomitant antibiotic, antiviral, and antifungal prophylaxis and treatment
A summary of the concomitant antibiotic, antiviral, and antifungal prophylaxis and treatment is provided in supplemental Table 3 . More patients in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group received ≥1 antibiotic for prophylaxis (192/710 [27.0%] vs 158/719 [22.0%]) or treatment (583 [82.1%] vs 486 [67.6%]); the most common antibiotic used for prophylaxis or treatment was amoxicillin. More patients in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group received ≥1 antiviral as prophylaxis for herpes infection (521 [73.4%] vs 445 [61.9%]) or treatment (556 [78.3%] vs 477 [66.3%]); the antivirals most commonly used were acyclovir (prophylaxis: 314 [44.2%] vs 273 [38.0%]; treatment: 331 [46.6%] vs 287 [39.9%]) and valacyclovir (prophylaxis: 224 [31.5%] vs 177 [24.6%]; treatment: 241 [33.9%] vs 192 [26.7%]). More patients in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group also received ≥1 antifungal treatment (142 [20.0%] vs 94 [13.1%]), most commonly fluconazole (85 [12.0%] vs 65 [9.0%]); antifungal prophylaxis was less common than antibiotic or antiviral prophylaxis and was similar between treatment groups (37 [5.2%] vs 32 [4.5%]). Supplemental Table 4 summarizes the key observations from the MAIA/ALCYONE pooled analysis in terms of the incidence of treatment-emergent infections and study-reported prophylaxis and treatment strategies relative to the recommendations for infection prevention based on the IMWG consensus guidelines, 24 which were published after the full enrollment of the MAIA and ALCYONE studies.
Discussion
In this pooled analysis of the phase 3 MAIA and ALCYONE studies, a higher incidence of any-grade, grade 3/4, and grade 5 infections were reported after treatment with D-Rd or D-VMP vs Rd or VMP among transplant-ineligible patients with NDMM; however, infections of any grade led to the discontinuation of study treatment in only ∼2% of patients across all treatment groups. These observations are generally consistent with the safety data reported in other daratumumab clinical trials across both transplant-ineligible 13 , 28 and transplant-eligible patients with NDMM. 12 , 29 , 30
When looking at the total number of infection events per patient within the first year of treatment, the median number of any-grade (2.0 and 2.0) and grade 3/4 (1.0 and 1.0) events was similar in the D-Rd/D-VMP and Rd/VMP groups, respectively. With the significant PFS and OS benefits achieved with the addition of daratumumab to Rd or VMP in MAIA and ALCYONE, respectively, and the ALCYONE study design including VMP administration for a maximum of 9 42-day cycles but daratumumab administration until progression or unacceptable toxicity, 15 , 16 the duration of treatment exposure was more than doubled in the daratumumab-containing groups (47.5 months with D-Rd and 33.0 months with D-VMP vs 22.6 months with Rd and 12.0 months with VMP). To account for this markedly longer treatment exposure in the daratumumab-containing groups, infection incidence rates were adjusted for the duration of treatment exposure. EAIRs of any-grade, grade 3/4, and grade 5 infections were generally comparable among treatment groups, with a slightly lower EAIR for grade 3/4 infections observed with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP (1.19 vs 1.41) and similar EAIR for grade 5 infections (0.07 vs 0.08). This observable change in incidence after exposure adjustments, compared with unadjusted rates, underscores the critical importance of considering the overall duration of treatment exposure when assessing a patient’s potential infection risk and the benefit-to-risk ratio of varying treatment strategies.
Some key observations were made following this pooled analysis, specifically regarding the timing and onset of infections. The highest incidence of grade 3/4 infection occurred within the first 6-month interval of study treatment initiation in both groups; after 6 months of treatment initiation, incidence decreased and was generally similar between groups. The median time to first onset for grade 3/4 infections (per Kaplan-Meier estimates) with D-Rd/D-VMP compared with Rd/VMP was 83.3 months vs NE. Notably, the cumulative incidence of grade 5 infections remained low over time and similar between treatment groups. Data from other MM studies are consistent with these observations, with infections occurring primarily within the first 3 to 4 months of treatment. 22 , 23 , 31
Consistent with previously published observations, 20 , 31 respiratory infections were the most common type of infection in this analysis, with pneumonia being the most frequent grade 3/4 and grade 5 infection in the D-Rd/D-VMP group. The incidence of grade 3/4 respiratory tract infections as a grouped term, as well as grade 3/4 pneumonia specifically, was more common with D-Rd/D-VMP vs Rd/VMP. However, when adjusted for treatment exposure, EAIRs for grade 3/4 respiratory tract infection, upper respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, and pneumonia were similar among treatment groups. In addition, few deaths due to these infections were reported, which is noteworthy in this older patient population (median age of 72 years, with 37% of patients aged ≥75 years); nevertheless, this may not be representative of the typical MM experience given that patients participating in clinical trials may inherently have a better performance status than the general population. Influenza (all grades) was also more common with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP, but EAIRs and the incidence of grade 3/4 events were similar among treatment groups. Notably, although cross trial comparisons should be made with caution, the rates of any-grade and grade 3/4 COVID-19 infections observed with D-Rd/D-VMP in this analysis (5.2% and 1.0%, respectively) compare favorably with the rates reported in the more recent CEPHEUS trial with daratumumab-based treatment in transplant-ineligible patients with NDMM (38.1% and 11.2%, respectively), 13 which reflects the earlier timing of the MAIA and ALCYONE studies. Although the number of patients experiencing grade 3/4 sepsis in MAIA/ALCYONE was similar among treatment groups, there was a slightly higher EAIR with Rd/VMP.
The incidence of grade 3/4 neutropenia was higher with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP, whereas the incidence of grade 3/4 febrile neutropenia was similar among groups; no grade 5 events were observed. The median time to the first onset of grade 3/4 neutropenia/febrile neutropenia (per Kaplan-Meier estimates) was shorter with D-Rd/D-VMP than with Rd/VMP (41.0 vs 47.4 months, respectively). The incidence of hypogammaglobulinemia or a postbaseline IgG value of <400 mg/dL was also more frequent in the D-Rd/D-VMP group than in the Rd/VMP group, with more patients in the D-Rd/D-VMP group receiving IV immunoglobulin therapy. Both the increased incidence of neutropenia coupled with the increased incidence of hypogammaglobulinemia may have contributed to the higher rates of infection (not adjusted for exposure) that were observed with D-Rd/D-VMP compared with Rd/VMP. Given the impact of blood counts and immunoglobulin levels on infection risk, patients should be monitored for cytopenias frequently, with the use of IV immunoglobulin replacement being reserved for severe or life-threatening infections and/or IgG levels of <400 mg/dL with recurrent infections. 24 Such interventions have been shown to greatly reduce the risk of infections for patients with MM receiving daratumumab-based treatment. 32 , 33
At the time of MAIA and ALCYONE study design and initiation, formal guidelines surrounding optimal infection prophylaxis and management for patients with MM did not exist. However, both study protocols recommended prophylaxis for herpes zoster reactivation and suggested consideration of P carinii pneumonia (now commonly known as P jirovecii pneumonia) prophylaxis, per institutional guidelines.
In 2022, the IMWG published consensus guidelines and recommendations for prophylactic and management strategies for common infections observed in patients with MM. 24 Briefly, experts agreed on the following: periods of highest infection risk occur primarily during the first 3 months after diagnosis and when treating relapsed/refractory MM; infections in NDMM are potentially preventable and are of viral and bacterial nature; antibacterial prophylaxis with levofloxacin is recommended during periods of increased infectious risk, with the addition of trimethoprim–sulfamethoxazole for patients at risk of P jirovecii pneumonia; and acyclovir prophylaxis is recommended for patients who are seropositive for herpes simplex virus and varicella-zoster virus (if tested) and for patients receiving proteasome inhibitors or targeted monoclonal antibodies, specifically CD38-targeted monoclonal antibodies. 24 Supplemental Table 5 summarizes the key IMWG recommendations for patients with NDMM who are treated with monoclonal antibodies, immunomodulatory drugs, and proteasome inhibitors, a similar population to that enrolled in the MAIA and ALCYONE studies discussed here.
Approximately a quarter of the patients in MAIA and ALCYONE received prophylactic antibiotics, most often with amoxicillin, whereas >60% received prophylactic antivirals. Prophylactic levofloxacin and acyclovir are both recommended by the IMWG, particularly for patients at a high risk of early infection and for those receiving CD38-targeted monoclonal antibodies, 24 and both medications were reportedly used in MAIA and ALCYONE as prophylactic measures. It is important to note that these IMWG recommendations were published after the full enrollment of MAIA and ALCYONE; therefore, infection prophylaxis and management strategies may have been more tailored in these studies if the new IMWG infection prevention recommendations had been available at the time of study conception and initiation.
In conclusion, patient outcomes are significantly improved with the addition of daratumumab to standard-of-care Rd or VMP compared with Rd or VMP alone in patients with transplant-ineligible NDMM, 15 , 16 resulting in a longer duration of treatment. Although longer duration of treatment could lead to a higher number of infections over time, crude infection rates were comparable with D-Rd/D-VMP and Rd/VMP after the first 6 months and EAIRs were similar among treatment groups. Although the rates of D-Rd/D-VMP treatment discontinuation due to infection remained low across treatment groups (∼2%), clinicians should remain vigilant about infections throughout treatment and follow local guidelines and IMWG recommendations to minimize the risk of infection in transplant-ineligible patients with NDMM.
Conflict-of-interest disclosure: N.B. served as a consultant/on advisory boards for and received honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Genentech, Johnson & Johnson, Karyopharm Therapeutics, Kyte, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, and Takeda; and received research funding from Johnson & Johnson and Pfizer. J.S.-M. served on advisory boards for AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, HaemaLogiX, Johnson & Johnson, Karyopharm Therapeutics, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Regeneron, Roche, Sanofi, Secura Bio, and Takeda. S.Z.U. received research funding from Amgen, Array Biopharma, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Merck, Pharmacyclics, Sanofi, Seattle Genetics, SkylineDx, and Takeda; and served as a consultant for AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, EdoPharma, Genentech, Gilead, GSK, Johnson & Johnson, Oncopeptides, Sanofi, Seattle Genetics, Secura Bio, SkylineDx, Takeda, and Teneobio. M.A.D. received honoraria from Amgen, BeiGene, Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson, and Takeda. P.M. served as a consultant for and received honoraria from AbbVie, Amgen, Celgene, Johnson & Johnson, Pfizer, Sanofi, and Takeda. S.Z. received research funding from Johnson & Johnson (paid to the institution); participated in advisory boards for Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, and Sanofi (paid to the institution); and has received no personal funding. A.P. served on advisory boards for and received honoraria from AbbVie, Adaptive, Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Menarini, Pfizer, Sanofi, and Takeda. S.M. served as a consultant for Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi, and Takeda. A.C. served as a consultant/on advisory boards for AbbVie, Amgen, Antengene, Celgene/Bristol Myers Squibb, Genentech, GSK, Johnson & Johnson, Karyopharm, Millennium/Takeda, Sanofi, Seattle Genetics, Secura Bio, and Shattuck Labs; and received research funding from Amgen, Celgene/Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson, Millennium/Takeda, and Seattle Genetics. N.R. served as a consultant for Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, and Takeda; and received research funding from bluebird bio. R.Z.O. received research funding from Asylia Therapeutics, Biotheryx, CARsgen, Celgene/Bristol Myers Squibb, Exelixis, Heidelberg Pharma, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, and Takeda; received honoraria from and served as a member on a board of directors or advisory committee for AbbVie, Biotheryx, Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson, Karyopharm, Meridian Therapeutics, Monte Rosa Therapeutics, Neoleukin, Oncopeptides, Regeneron, Sanofi-Aventis, and Takeda; and holds stock in Asylia Therapeutics. H.G. received grants and/or provision of investigational medicinal product from Bristol Myers Squibb/Celgene, Dietmar Hopp Foundation, Johnson & Johnson, and Sanofi; received research funding from Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GlycoMimetics Inc, GSK, Heidelberg Pharma, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, Millennium, Novartis, Pfizer, Oncopeptides, and Sanofi; served on advisory boards for Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, and Sanofi; and received honoraria and support for attending meetings and/or travel from Amgen, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Oncopeptides, Pfizer, and Sanofi. S.B. served as a consultant and on a speaker’s bureau for Bristol Myers Squibb, Pfizer, and Sanofi. C.H. received honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson, and Takeda. K.W. received research funding from Amgen, Adaptive Biotech, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb/Celgene, BeiGene, GSK, Johnson & Johnson, Sanofi, Stemline, and Takeda; received honoraria from AbbVie, Amgen, Adaptive Biotech, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb/Celgene, BeiGene, GSK, Johnson & Johnson, Karyopharm, Novartis, Oncopeptides, Pfizer, Roche, Sanofi, Stemline, and Takeda; and received travel support from GSK, Johnson & Johnson, and Sanofi. M.M. received grants and honoraria from Jazz Pharmaceuticals, Johnson & Johnson, and Sanofi; received honoraria from Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, MaaT Pharma, Pfizer, and Takeda; and received grants from Roche. X.L. served as a consultant for and received research funding and honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, GSK, Harpoon Therapeutics, iTeos, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi, and Takeda. A.J. served as a consultant/on advisory boards for and received honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Gracell, GSK, Johnson & Johnson, and Sanofi-Aventis. G.C. received research funding from Bristol Myers Squibb/Celgene, Johnson & Johnson, and Takeda; and served as a consultant for and received honoraria from Amgen, Bristol Myers Squibb/Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Millennium/Takeda, Oncopeptides, Roche, and Sanofi. H.Q. received research funding from AbbVie, Bristol Myers Squibb, and GSK; and served as a consultant/on advisory boards for AbbVie, Bristol Myers Squibb, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer, and Roche. C.P.V. received honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Forus, GSK, Johnson & Johnson, Pfizer, and Sanofi. M.C. served as a consultant/on advisory boards for and received honoraria from AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Menarini Stemline, Pfizer, and Sanofi. M.N. is an employee of Cytel who contracted with Johnson & Johnson. K.B., R.C., and F.B. are employees of and may hold stock or stock options in Johnson & Johnson. M.-V.M. participated in advisory boards for AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi, and Takeda; and received honoraria from AbbVie, Amgen, Celgene, GSK, Johnson & Johnson, Oncopeptides, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi, Seagen, and Takeda. S.K.K. has received research funding from AbbVie, Amgen, Allogene, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, CARsgen, GSK, Johnson & Johnson, Molecular Templates, Novartis, Regeneron, Roche-Genentech, and Takeda; served as a consultant/on advisory boards (with no personal payments) for AbbVie, Amgen, Arcellx, AstraZeneca, bluebird bio, Bristol Myers Squibb, Epizyme, Johnson & Johnson, K36, Loxo Oncology, Monte Rosa Therapeutics, Roche-Genentech, Sanofi, Secura Bio, Takeda, and Trillium; and served as a consultant/on advisory boards (with personal payments) for Antengene, BeiGene, GLH Pharma, and Oncopeptides. The remaining authors declare no competing financial interests.
Acknowledgments
The authors thank the patients who participated in the study and their families, as well as the study coinvestigators, research nurses, and coordinators at each of the clinical sites.
The studies ( ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02252172 and NCT02195479 ) were sponsored by Johnson & Johnson. Medical writing and editorial support were provided by Lisa Shannon and Holly Clarke of Lumanity Communications Inc and were funded by Johnson & Johnson.
The study sponsor funded the studies and, in collaboration with the authors, designed the trials and collected, analyzed, and interpreted the data.
Authorship
Contribution: M.N. analyzed the data for the pooled analysis; and all authors participated in the conception and design of the study, acquisition, analysis, or interpretation of the data, drafting and revising the manuscript, approved the final version before submission, had full access to all the data in the studies, and had responsibility for the decision to submit for publication.
Footnotes
The data sharing policy of Johnson & Johnson is available at https://innovativemedicine.jnj.com/our-innovation/clinical-trials/transparency . As noted on this site, requests for access to the study data can be submitted through the Yale Open Data Access Project site at http://yoda.yale.edu .
The full-text version of this article contains a data supplement.
Supplementary Material
Supplemental Tables, Figure, and References
References
1. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840–1848. doi: 10.4049/jimmunol.1003032.
2. Lammerts van Bueren J, Jakobs D, Kaldenhoven N, et al. Direct in vitro comparison of daratumumab with surrogate analogs of CD38 antibodies MOR03087, SAR650984 and Ab79. Blood. 2014;124(21):3474.
3. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7(2):311–321. doi: 10.1080/19420862.2015.1007813.
4. Overdijk MB, Jansen JH, Nederend M, et al. The therapeutic CD38 monoclonal antibody daratumumab induces programmed cell death via Fcγ receptor-mediated cross-linking. J Immunol. 2016;197(3):807–813. doi: 10.4049/jimmunol.1501351.
5. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016;128(3):384–394. doi: 10.1182/blood-2015-12-687749.
6. Adams HC, III, Stevenaert F, Krejcik J, et al. High-parameter mass cytometry evaluation of relapsed/refractory multiple myeloma patients treated with daratumumab demonstrates immune modulation as a novel mechanism of action. Cytometry A. 2019;95(3):279–289. doi: 10.1002/cyto.a.23693.
7. Casneuf T, Adams HC, III, van de Donk NWCJ, et al. Deep immune profiling of patients treated with lenalidomide and dexamethasone with or without daratumumab. Leukemia. 2021;35(2):573–584. doi: 10.1038/s41375-020-0855-4.
8. Kinder M, Bahlis NJ, Malavasi F, et al. Comparison of CD38 antibodies in vitro and ex vivo mechanisms of action in multiple myeloma. Haematologica. 2021;106(7):2004–2008. doi: 10.3324/haematol.2020.268656.
9. Mateos MV, Cavo M, Blade J, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10218):132–141. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32956-3.
10. Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(11):1582–1596. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00466-6.
11. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and followed by daratumumab maintenance or observation in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: long-term follow-up of the CASSIOPEIA randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2024;25(8):1003–1014. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00282-1.
12. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2024;390(4):301–313. doi: 10.1056/NEJMoa2312054.
13. Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nat Med. 2025;31(4):1195–1202. doi: 10.1038/s41591-024-03485-7.
14. DARZALEX® (daratumumab). Package insert. Janssen Biotech, Inc.; 2023.
15. Facon T, Moreau P, Weisel K, et al. Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed myeloma: MAIA long-term outcomes. Leukemia. 2025;39(4):942–950. doi: 10.1038/s41375-024-02505-2.
16. Mateos MV, San-Miguel J, Cavo M, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone with or without daratumumab in transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): final analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26(5):596–608. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00018-X.
17. van de Donk NWCJ, Zweegman S, San-Miguel J, et al. Paper presented at: 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition; 5-8 December, 2020. Predictive markers of high-grade or serious treatment-emergent infections with daratumumab-based regimens in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM)
18. Schutt P, Brandhorst D, Stellberg W, et al. Immune parameters in multiple myeloma patients: influence of treatment and correlation with opportunistic infections. Leuk Lymphoma. 2006;47(8):1570–1582. doi: 10.1080/10428190500472503.
19. Nucci M, Anaissie E. Infections in patients with multiple myeloma in the era of high-dose therapy and novel agents. Clin Infect Dis. 2009;49(8):1211–1225. doi: 10.1086/605664.
20. Blimark C, Holmberg E, Mellqvist UH, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica. 2015;100(1):107–113. doi: 10.3324/haematol.2014.107714.
21. Mai EK, Hielscher T, Bertsch U, et al. Predictors of early morbidity and mortality in newly diagnosed multiple myeloma: data from five randomized, controlled, phase III trials in 3700 patients. Leukemia. 2024;38(3):640–647. doi: 10.1038/s41375-023-02105-6.
22. Encinas C, Hernandez-Rivas JA, Oriol A, et al. A simple score to predict early severe infections in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2022;12(4):68. doi: 10.1038/s41408-022-00652-2.
23. Dumontet C, Hulin C, Dimopoulos MA, et al. A predictive model for risk of early grade ≥3 infection in patients with multiple myeloma not eligible for transplant: analysis of the FIRST trial. Leukemia. 2018;32(6):1404–1413. doi: 10.1038/s41375-018-0133-x.
24. Raje NS, Anaissie E, Kumar SK, et al. Consensus guidelines and recommendations for infection prevention in multiple myeloma: a report from the International Myeloma Working Group. Lancet Haematol. 2022;9(2):e143–e161. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00283-0.
25. Facon T, Kumar S, Plesner T, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104–2115. doi: 10.1056/NEJMoa1817249.
26. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone for untreated myeloma. N Engl J Med. 2018;378(6):518–528. doi: 10.1056/NEJMoa1714678.
27. International Council for Harmonisation Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), Version 23.0. https://admin.new.meddra.org/sites/default/files/guidance/file/intguide_23_0_English.pdf
28. Fu W, Bang SM, Huang H, et al. Daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, melphalan, and prednisone alone in transplant-ineligible Asian patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the phase 3 OCTANS Study. Ann Hematol. 2025;104(1):515–525. doi: 10.1007/s00277-024-05958-8.
29. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10192):29–38. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31240-1.
30. Moreau P, Hulin C, Perrot A, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(10):1378–1390. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00428-9.
31. Lim C, Sinha P, Harrison SJ, Quach H, Slavin MA, Teh BW. Epidemiology and risks of infections in patients with multiple myeloma managed with new generation therapies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(7):444–450.e3. doi: 10.1016/j.clml.2021.02.002.
32. Lancman G, Sastow D, Aslanova M, et al. Paper presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition; 5-8 December 2020. Effect of intravenous immunoglobulin on infections in multiple myeloma (MM) patients receiving daratumumab.
33. Lim KJC, Quach H. The role of intravenous immunoglobulin (IVIG) in reducing infection risk in multiple myeloma (MM) patients receiving immune-based therapies: a single center experience. Blood. 2023;142(suppl 1):6671.
Associated Data
Supplementary Materials
Supplemental Tables, Figure, and References
Предметные рубрики MeSH
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.