Bioorganic & medicinal chemistry · 2023
Discovery of SYD5115, a novel orally active small molecule TSH-R antagonist.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Karstens Willem F J, M B P Menge Wiro, Martens Gijs, Op Het Veld Sanne J N, Th H van Eupen Jacobus, Demon Marco, van Achterberg Tanja A E, Arisse-Thijssen Monica J, Santegoeds-Lenssen Ellen W H, van der Lee Miranda M C, Ubink Ruud, Arends Roel J, Sesink Aloys, Blomenröhr Marion, Marco Timmers C
Аннотация
The thyrotropin receptor (TSH-R) regulates the thyroid gland and is normally activated by thyrotropin. In patients with Graves' disease, TSH-R is also stimulated by stimulatory TSH-R autoantibodies leading to hyperthyroidism. In this paper, we describe the discovery of SYD5115 (67), a novel small molecule TSH-R antagonist with nanomolar potency. SYD5115 also blocks stimulating antibody induced synthesis of the thyroid hormone thyroxine (T4) in vivo, after a single oral dose. During optimization, several issues had to be addressed such as the low metabolic stability and the potential mutagenicity of our first series of compounds.