Nature chemical biology · 2025
ZBTB11 depletion targets metabolic vulnerabilities in KRAS inhibitor-resistant PDAC.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tran Nathan L, Jiang Jiewei, Ma Min, Gadbois Gillian E, Gulay Kevin C M, Verano Alyssa L, Schiavon Cara R, Rebollo Elena, Zhou Haowen, Huang Chun-Teng, Murad Rabi, Scott David A, Manor Uri, Bang Anne G, Tiriac Herve, Lowy Andrew M, Wang Eric S, Ferguson Fleur M
Аннотация
Over 95% of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs) harbor oncogenic mutations in KRAS. However, upon treatment with KRAS inhibitors, PDAC cells undergo rapid metabolic reprogramming toward an oxidative phosphorylation (OXPHOS)-dependent, drug-resistant state. Here, we demonstrate that this metabolic shift is associated with upregulation of the transcription factor ZBTB11 and both the metabolic state and resistance to KRAS inhibitors can be attenuated by ZBTB11 depletion. We develop molecular glue degraders of ZBTB11 and demonstrate that they reprogram the aberrant transcriptome, proteome, metabolome and bioenergetics of KRAS inhibitor-resistant PDAC, resensitizing them to KRAS inhibition. ZBTB11 degradation leverages cell-type-specific and cell-state-specific differences in gene-regulatory mechanisms controlling OXPHOS pathway transcripts to selectively target the KRAS inhibitor-resistant state in PDAC while sparing neurons derived from human induced pluripotent stem cells. Together, this work establishes ZBTB11 as a druggable vulnerability in KRAS inhibitor-resistant PDAC and provides a suite of molecular glue degrader tool compounds to investigate its function.