ACS medicinal chemistry letters · 2012
Fragment-Based Discovery of 7-Azabenzimidazoles as Potent, Highly Selective, and Orally Active CDK4/6 Inhibitors.
СтатьяНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cho Young Shin, Angove Hayley, Brain Christopher, Chen Christine Hiu-Tung, Cheng Hong, Cheng Robert, Chopra Rajiv, Chung Kristy, Congreve Miles, Dagostin Claudio, Davis Deborah J, Feltell Ruth, Giraldes John, Hiscock Steven D, Kim Sunkyu, Kovats Steven, Lagu Bharat, Lewry Kim, Loo Alice, Lu Yipin, Luzzio Michael, Maniara Wiesia, McMenamin Rachel, Mortenson Paul N, Benning Rajdeep, O'Reilly Marc, Rees David C, Shen Junqing, Smith Troy, Wang Yaping, Williams Glyn, Woolford Alison J-A, Wrona Wojciech, Xu Mei, Yang Fan, Howard Steven
Аннотация
Herein, we describe the discovery of potent and highly selective inhibitors of both CDK4 and CDK6 via structure-guided optimization of a fragment-based screening hit. CDK6 X-ray crystallography and pharmacokinetic data steered efforts in identifying compound 6, which showed >1000-fold selectivity for CDK4 over CDKs 1 and 2 in an enzymatic assay. Furthermore, 6 demonstrated in vivo inhibition of pRb-phosphorylation and oral efficacy in a Jeko-1 mouse xenograft model.