Science (New York, N.Y.) · 2024
Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ku Angela F, Sharma Kiran L, Ta Hai Minh, Sutton Courtney M, Bohren Kurt M, Wang Yong, Chamakuri Srinivas, Chen Ruihong, Hakenjos John M, Jimmidi Ravikumar, Kent Katarzyna, Li Feng, Li Jian-Yuan, Ma Lang, Madasu Chandrashekhar, Palaniappan Murugesan, Palmer Stephen S, Qin Xuan, Robers Matthew B, Sankaran Banumathi, Tan Zhi, Vasquez Yasmin M, Wang Jian, Wilkinson Jennifer, Yu Zhifeng, Ye Qiuji, Young Damian W, Teng Mingxing, Kim Choel, Matzuk Martin M
Аннотация
Men or mice with homozygous serine/threonine kinase 33 (STK33) mutations are sterile owing to defective sperm morphology and motility. To chemically evaluate STK33 for male contraception with STK33-specific inhibitors, we screened our multibillion-compound collection of DNA-encoded chemical libraries, uncovered potent STK33-specific inhibitors, determined the STK33 kinase domain structure bound with a truncated hit CDD-2211, and generated an optimized hit CDD-2807 that demonstrates nanomolar cellular potency (half-maximal inhibitory concentration = 9.2 nanomolar) and favorable metabolic stability. In mice, CDD-2807 exhibited no toxicity, efficiently crossed the blood-testis barrier, did not accumulate in brain, and induced a reversible contraceptive effect that phenocopied genetic STK33 perturbations without altering testis size. Thus, STK33 is a chemically validated, nonhormonal contraceptive target, and CDD-2807 is an effective tool compound.