Cell chemical biology · 2023
New scaffolds for type II JAK2 inhibitors overcome the acquired G993A resistance mutation.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Arwood Matthew L, Liu Yao, Harkins Shannon K, Weinstock David M, Yang Lei, Stevenson Kristen E, Plana Olivia D, Dong Jingyun, Cirka Haley, Jones Kristen L, Virtanen Anniina T, Gupta Dikshat G, Ceas Amanda, Lawney Brian, Yoda Akinori, Leahy Catharine, Hao Mingfeng, He Zhixiang, Choi Hwan Geun, Wang Yaning, Silvennoinen Olli, Hubbard Stevan R, Zhang Tinghu, Gray Nathanael S, Li Loretta S
Аннотация
Recurrent JAK2 alterations are observed in myeloproliferative neoplasms, B-cell acute lymphoblastic leukemia, and other hematologic malignancies. Currently available type I JAK2 inhibitors have limited activity in these diseases. Preclinical data support the improved efficacy of type II JAK2 inhibitors, which lock the kinase in the inactive conformation. By screening small molecule libraries, we identified a lead compound with JAK2 selectivity. We highlight analogs with on-target biochemical and cellular activity and demonstrate in vivo activity using a mouse model of polycythemia vera. We present a co-crystal structure that confirms the type II binding mode of our compounds with the "DFG-out" conformation of the JAK2 activation loop. Finally, we identify a JAK2 G993A mutation that confers resistance to the type II JAK2 inhibitor CHZ868 but not to our analogs. These data provide a template for identifying novel type II kinase inhibitors and inform further development of agents targeting JAK2 that overcome resistance.