Cancer cell · 2018
Actionable Activating Oncogenic ERBB2/HER2 Transmembrane and Juxtamembrane Domain Mutations.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pahuja Kanika Bajaj, Nguyen Thong T, Jaiswal Bijay S, Prabhash Kumar, Thaker Tarjani M, Senger Kate, Chaudhuri Subhra, Kljavin Noelyn M, Antony Aju, Phalke Sameer, Kumar Prasanna, Mravic Marco, Stawiski Eric W, Vargas Derek, Durinck Steffen, Gupta Ravi, Khanna-Gupta Arati, Trabucco Sally E, Sokol Ethan S, Hartmaier Ryan J, Singh Ashish, Chougule Anuradha, Trivedi Vaishakhi, Dutt Amit, Patil Vijay, Joshi Amit, Noronha Vanita, Ziai James, Banavali Sripad D, Ramprasad Vedam, DeGrado William F, Bueno Raphael, Jura Natalia, Seshagiri Somasekar
Аннотация
Deregulated HER2 is a target of many approved cancer drugs. We analyzed 111,176 patient tumors and identified recurrent mutations in HER2 transmembrane domain (TMD) and juxtamembrane domain (JMD) that include G660D, R678Q, E693K, and Q709L. Using a saturation mutagenesis screen and testing of patient-derived mutations we found several activating TMD and JMD mutations. Structural modeling and analysis showed that the TMD/JMD mutations function by improving the active dimer interface or stabilizing an activating conformation. Further, we found that HER2 G660D employed asymmetric kinase dimerization for activation and signaling. Importantly, anti-HER2 antibodies and small-molecule kinase inhibitors blocked the activity of TMD/JMD mutants. Consistent with this, a G660D germline mutant lung cancer patient showed remarkable clinical response to HER2 blockade.