Blood cancer discovery · 2021
Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ohguchi Hiroto, Park Paul M C, Wang Tingjian, Gryder Berkley E, Ogiya Daisuke, Kurata Keiji, Zhang Xiaofeng, Li Deyao, Pei Chengkui, Masuda Takeshi, Johansson Catrine, Wimalasena Virangika K, Kim Yong, Hino Shinjiro, Usuki Shingo, Kawano Yawara, Samur Mehmet K, Tai Yu-Tzu, Munshi Nikhil C, Matsuoka Masao, Ohtsuki Sumio, Nakao Mitsuyoshi, Minami Takashi, Lauberth Shannon, Khan Javed, Oppermann Udo, Durbin Adam D, Anderson Kenneth C, Hideshima Teru, Qi Jun
Аннотация
Lysine demethylase 5A (KDM5A) is a negative regulator of histone H3K4 trimethylation, a histone mark associated with activate gene transcription. We identify that KDM5A interacts with the P-TEFb complex and cooperates with MYC to control MYC targeted genes in multiple myeloma (MM) cells. We develop a cell-permeable and selective KDM5 inhibitor, JQKD82, that increases histone H3K4me3 but paradoxically inhibits downstream MYC-driven transcriptional output in vitro and in vivo. Using genetic ablation together with our inhibitor, we establish that KDM5A supports MYC target gene transcription independent of MYC itself, by supporting TFIIH (CDK7)- and P-TEFb (CDK9)-mediated phosphorylation of RNAPII. These data identify KDM5A as a unique vulnerability in MM functioning through regulation of MYC-target gene transcription, and establish JQKD82 as a tool compound to block KDM5A function as a potential therapeutic strategy for MM.