Cancer cell · 2011
Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАНазвание и аннотация: Перевод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chan Wayne W, Wise Scott C, Kaufman Michael D, Ahn Yu Mi, Ensinger Carol L, Haack Torsten, Hood Molly M, Jones Jennifer, Lord John W, Lu Wei Ping, Miller David, Patt William C, Smith Bryan D, Petillo Peter A, Rutkoski Thomas J, Telikepalli Hanumaiah, Vogeti Lakshminarayana, Yao Tony, Chun Lawrence, Clark Robin, Evangelista Peter, Gavrilescu L Cristina, Lazarides Katherine, Zaleskas Virginia M, Stewart Lance J, Van Etten Richard A, Flynn Daniel L
Аннотация
Acquired resistance to ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) through ABL1 kinase domain mutations, particularly the gatekeeper mutant T315I, is a significant problem for patients with chronic myeloid leukemia (CML). Using structure-based drug design, we developed compounds that bind to residues (Arg386/Glu282) ABL1 uses to switch between inactive and active conformations. The lead "switch-control" inhibitor, DCC-2036, potently inhibits both unphosphorylated and phosphorylated ABL1 by inducing a type II inactive conformation, and retains efficacy against the majority of clinically relevant CML-resistance mutants, including T315I. DCC-2036 inhibits BCR-ABL1(T315I)-expressing cell lines, prolongs survival in mouse models of T315I mutant CML and B-lymphoblastic leukemia, and inhibits primary patient leukemia cells expressing T315I in vitro and in vivo, supporting its clinical development in TKI-resistant Ph(+) leukemia.