MedElevator
Войти в исследования Долговременная гематологическая реакция на милодипластический синдром, связанный с терапией, во время лечения ниволумаба метастатической меланомой: доклад по делу.
Аннотация
Иммунотерапия - это стандартное перспективное лечение метастатической меланомы; однако ее роль в миэлодипластическом синдроме (МДС) остается неопределенной. Мы сообщаем об одном случае, когда ниволумаб, введенный для метастатической меланомы, был связан с заметным улучшением параллельного лечения, связанного с MDS. A 67-year-old человек с историей олигосекретарства с множественными миэломами разработал зависящий от переливания MDS после аутлогической трансплантации стволовых клеток, что потребовало дважды в неделю переливания крови. Впоследствии он разработал метастатическую меланому и был обработан одним агентом ниволумаба для сведения к минимуму токсичности, связанной с лечением. Ниволумаб эффективно контролировал меланому, и во время лечения у пациента была устойчивая гематологическая реакция с устойчивой независимостью при переливании крови. Примерно two На протяжении многих лет после этого он оставался независимым от переливания, сохраняя стабильную периферическую концентрацию крови, поддерживая устойчивость гематологической реакции. Хотя ингибиторы на контрольно-пропускных пунктах не установлены для лечения связанных с терапией MDS и причинно-следственная связь не может быть подтверждена в одном случае, следует отметить сроки и устойчивый характер ответных мер. Пациент столкнулся со значительным улучшением качества жизни с минимальными негативными последствиями. Это дело дополняет ограниченную литературу о запрете контрольно-пропускных пунктов в МДБ и способствует дальнейшему изучению его потенциального воздействия на гематологическое восстановление.
Название и аннотация на языке оригинала
Durable Hematologic Response in Therapy-Related Myelodysplastic Syndrome During Nivolumab Treatment for Metastatic Melanoma: A Case Report.
Immunotherapy is the standard first-line palliative treatment for metastatic melanoma; however, its role in myelodysplastic syndrome (MDS) remains uncertain. We report a case in which nivolumab, administered for metastatic melanoma, was associated with a marked improvement in concurrent treatment-related MDS. A 67-year-old man with a history of oligosecretory multiple myeloma developed transfusion-dependent MDS following autologous stem cell transplantation, requiring twice-weekly blood transfusions. He subsequently developed metastatic melanoma and was treated with single agent nivolumab to minimize treatment-related toxicity. Nivolumab effectively controlled the melanoma, and during treatment the patient experienced a durable hematologic response with sustained transfusion independence. At approximately two years of follow up, he remained transfusion-independent with stable peripheral blood counts, supporting the durability of the hematologic response. Although checkpoint inhibitors are not established therapies for therapy-related MDS and a causal relationship cannot be confirmed from a single case, the timing and sustained nature of the response are noteworthy. The patient experienced a significant improvement in quality of life with minimal adverse effects. This case adds to the limited literature on checkpoint inhibition in MDS and supports further investigation of its potential effects on hematologic recovery.
Полный текст на русском
Машинный перевод · не проверен
1. Введение
Синдром дисплазии костного мозга, связанный с терапией (t-MDS), является признанным поздним осложнением цитотоксической терапии и сопровождается ограниченными вариантами лечения и плохими клиническими результатами [1, 2]. Пациенты с мультиплексной миеломой, проходящие высокодозную химиотерапию, за которой следует аутологовая трансплантация стволовых клеток, находятся в группе риска развития t-MDS или терапевтической акутной миелопролиферативной лейкемии (AML), как недавно сообщили Yalniz et al. [3]. Несмотря на растущую осознанность этого осложнения, эмпирические рекомендации по мониторингу и управлению остаются ограниченными [2].Nivolumab — это иммунный ингибитор проверки точек программирования клеточного смерти-1 (PD-1), широко используемый в лечении метастатической меланомы и других продвинутых злокачественных новообразований [4]. Однако его влияние на терапевтически связанный МДС остается недостаточно изученным.
Мы описываем пациента с одновременной метастатической меланомой и терапевтически зависимой от переливания МДС, который развил длительный гематологический ответ с сохранением независимости от переливания при получении ниволумаба для лечения метастатической меланомы.
2. Описание случая
67-летний белый мужчина был диагностирован с T3 изолированной плазмаклеточной опухолью в январе 2021 года после КТ-управляемой корневой биопсии. Биопсия костного мозга в этот момент не показала признаков плазмоцитарной дисфункции, отсутствовали обнаруженные моноклональные белки или другие участки вовлечения плазмоцитомы. В марте 2021 года ему был назначен радиотерапия (20 доз; общая доза, 4000 цГр), которая была осложнена радиационной пневмонией и тромбозом глубокой венозной системы левой нижней конечности. Его другой медицинский исторический профиль включал гипертензию и диабет 2 типа, контролируемый диетой.
В октябре 2021 года мониторинг PET-CT выявил новую лезвие, что потребовало дальнейшего исследования. Повторная биопсия костного мозга и аспирация подтверждена прогрессированием к несекретирующей множественной миеломе с менее чем 5% плазмоцитов и моноклональным лимфоцитарным размножением B-клеток. Он был подвергнут лечению четырьмя циклами циклофосфамид, бортезомиб и дексаметазон, а также ежемесячной золедроновой кислоты. Автоиммульная трансплантация стволовых клеток была проведена в феврале 2022 года. Леналидомид в качестве поддерживающей терапии начался в июне 2022 года с поддержкой филграстимом.
В декабре 2023 года исследование тяжелой тромбоцитопении привело к проведению костного мозга аспирации и биопсии. Гистопатологическое исследование показало дисплазию трилинейной гемопоэз, редкие кольцевые сидеробласты и примерно 7% миелобластов. Конвенциональный цитогенетический анализ выявил нормальный мужской кариотип, в то время как последовательное секвенирование идентифицировало мутацию EZH2 с вариантом аллельной частоты (VAF) 45%. На основании морфологических, цитогенетических и молекулярных данных был установлен диагноз терапевтического миелодисплазического синдрома. Леналидомид и ривароксабан были прекращены.
Несмотря на прекращение леналидомида, в течение следующих месяцев не наблюдалось устойчивого восстановления количества периферических кровяных клеток. У пациента развилась глубокая панцитопения, требующая частых переливаний тромбоцитов и цельной красной крови — изначально дважды в неделю, а затем еженедельно.Повторные обследования костного мозга, проведенные в январе и феврале 2024 продемонстрировали разрешение ранее возросшей массы взрыва, но стойкую гипоцеллуарность костного мозга с остаточной дисплазией эритроида и редкими кольцевыми боковыми ударами. Дифференциальный диагноз на этом этапе включал в себя гипоцеллическое MDS, вызванное наркотиками подавление костного мозга, связанное с предварительным облучением линалидомидом, и апластическую анемию; однако пациент оставался в зависимости от продолжающегося сильного цитопентия. Сопутствующая компьютерная съемка в декабре 2023 раскрыла 1.2 cm легочные конкреции в левой нижней доле (рис. 1 ). Далее в феврале 2024 г. ПЭТ/КТ показала широкое метастатическое заболевание, затрагивающее печень, легкие и кости, а также межпозвоночные и грудино-легочные лимфоузлы (Рис. 2). Биопсия печени подтверждала метастатическую меланому. Учитывая нарушение резерва костного мозга, был начат монотерапия с нивумабом вместо комбинации нивумаба и ипилумаба для минимизации токсичности лечения. Молекулярный анализ выявил мутацию BRAF, что предоставляет альтернативный вариант лечения, если иммунотерапия не даст результатов.
19 апреля 2024 г. пациент начал терапию нивумабом в дозе 3 мг/кг (240 мг) каждые две недели. После начала терапии показатели тромбоцитов, гемоглобина и лейкоцитов значительно улучшились. Пациент получил свою последнюю переливание упакованных красных кровеносных клеток 6 мая 2024 года. После этого он оставался без переливаний. В последующие недели гематологические параметры продолжали восстанавливаться: количество тромбоцитов увеличилось с 48 до 68 × 10 9 /L, гемоглобин с 65 до 108 г/л, количество лейкоцитов с 1.61 до 3.15 × 10 9 /L. К июню 2024 года баллы системы Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) пациента составили 0 во всех областях, что отражает полное устранение симптомной нагрузки (Рисунок 3, Рисунок 4 и Рисунок 5).
К октябрю 2024 года, после семи циклов ниволумаба, пациент демонстрировал значительные клинические улучшения. Он остался без трансфузионной зависимости, с стабильными полными показателями крови и нормальной функцией щитовидной железы, печени и почек. Пациент также сообщил о значительном улучшении качества жизни, уровня энергии, аппетита и физических симптомов, таких как покраснения, тошнота и рвота. Бисфосфонатная терапия была начата для управления костными метастазами.
На последнем визите в мае 2026 года пациент остался без трансфузионной зависимости с стабильными периферическими показателями крови и без дальнейших требований к трансфузионной терапии. Примечания к прогрессу описывали стабильное гематологическое восстановление, при этом метастатический меланома оставался радиографически стабильным при терапии нивумабом. Он продолжал первоначальную паллиативную терапию нивумабом с запланированным перерывом в лечении на 4–6 недель. Гематологические параметры в течение всего клинического процесса представлены в Таблице 1.
3. Обсуждение
Настоящий случай описывает пациента с трансфузионно-зависимой терапевтической миелодисплазией (t-MDS) и метастатической меланомой, который достиг долговременного гематологического ответа при лечении меланомой нивумабом. По нашему мнению, подобные случаи редко описываются в литературе.
Терапевтическая миелодисплазия пациента, вероятно, возникла после предыдущего воздействия цитотоксической терапии (MDS-pCT), редкий, но агрессивный подтип вторичной миелодисплазии. Прогнозы являются низкими, при этом медиана выживаемости 8–10 месяцев и a 5-year выживает только 10%, по сравнению с приблизительно 31% в начальной школе [ 2 ]. Эта пациентка, предшествующая циклофосфамиду, бортезомибу и дексаметасону, умеренно-дозированная радиотерапия и аутологическая трансплантация стволовых клеток демонстрируют признанные факторы риска для MDS [ 1 , 2 , 3 ]. Количество зарегистрированных случаев применения MDS-PCT приблизительно 3.4% в множестве миеломы, 10% в неходгкинской лимфоме, и 8.2% в хронической лимфоцитной лейкемии [ 2 ]. В отличие от большинства связанных с терапией случаев, когда >90% имеют цитогенетические отклонения [ 5 ]Его кариетип был нормальным.Последующие исследования костного мозга пациента показали все более гипоцитоплазматический костный мозг, что расширяло дифференциальный диагноз включая лекарственно-индуцированную гипоплазию костного мозга и аплазию костного мозга. Эти поздние данные не исключали МДС, особенно учитывая первоначальную трилинейную дисплазию, примерно 7% моноцитов и мутацию EZH2. Вместо этого они отражают сложность костного мозга в пациенте с тяжелой терапией. Важно отметить, что несмотря на эти меняющиеся данные по костному мозгу, пациент продолжал иметь тяжелую панцитопению и оставался трансфузионно-зависимым до начала ниволумаба.Леналидомид, который использовался в данном случае в качестве поддерживающей терапии после трансплантации, ассоциирован с более высокими показателями вторичной миелодисплазии [6]. Однако доказать причинно-следственную связь сложно, так как эти пациенты часто также получают высокодозную химиотерапию и трансплантацию, оба из которых являются независимыми факторами риска МДС [7]. Сама аутологическая трансплантация связана с поздним возникновением МДС и острых миелопротеиновых лейкемий, основными причинами послеоперационной морбидности и мортиности [7].
Важным моментом является вопрос о том, было ли улучшение гематологического состояния связано с ниволумабом или представляло собой задержанное восстановление после прекращения применения леналидомида. Леналидомид может вызывать значительную миелосупрессию, особенно тромбоцитопению и нейтропению, и его прекращение может сопровождаться восстановлением количества периферической крови. В данном пациенте, однако, леналидомид был остановлен примерно четыре месяца до начала ниволумаба. В течение этого периода он оставался глубоко панцитопеническим и продолжал требовать регулярных переливаний тромбоцитов и цельной красной крови, без устойчивого гематологического восстановления. Другие возможные факторы включают предыдущее использование филграстима, задержку восстановления после аутологичной трансплантации стволовых клеток и естественные колебания в течение терапевтического МДС. Однако трансплантация произошла более двух лет до начала ниволумаба, и филграстим использовался ранее в клиническом процессе. Улучшение во всех трех гемопоэтических линиях и сохранение трансфузионной независимости в течение двух лет после начала ниволумаба представляют собой заметную временную ассоциацию. Тем не менее, эти факторы не могут быть полностью изолированы в одном случае, и прямое причинно-следственное влияние ниволумаба не может быть установлено.
Дополнительным ограничением является отсутствие документирования оценки IPSS-R или IPSS-M в момент диагностики МДС. Поскольку полные данные, необходимые для формального классификации рисков, были недоступны, эти показатели не могли быть присвоены ретроспективно.
На данный момент у MDS-pCT не существует установленного стандарта лечения. Хотя он ассоциирован с предыдущей цитотоксической терапией, его молекулярные характеристики часто пересекаются с теми, что характерны для дегенеративного MDS [ 8 ], что делает принятие решений о лечении сложным. Пациенты с MDS-pCT обычно имеют плохие исходы и остаются под повышенным риском прогрессии к AML.
Хотя оба препарата ipilimumab и nivolumab являются ингибиторами проверки иммунного ответа, они воздействуют на разные стадии иммунного ответа. Ипилимумаб блокирует CTLA-4, преимущественно усиливая активацию Т-клеток в ранней фазе первичного привлечения в лимфоидных тканях. В отличие от этого, ниволумаб воздействует на PD-1, восстанавливая активность истощенных Т-клеток в периферических тканях и в микросреде опухоли [ 9 ]. Эти различия могут способствовать различиям как в антитуморной активности, так и в иммунном эффекте вне опухоли.
Наблюдаемая у нашего пациента гематологическая реакция, возможно, отражает различные механизмы блокады PD-1 и CTLA-4, а не общее классовое влияние иммунных ингибиторов проверок. Однако данное объяснение следует принимать с осторожностью. Наш пациент не получал ipilimumab из-за опасений по поводу токсичности лечения в условиях тяжелой панцитопенией и ограниченного костного мозга. В результате невозможно определить, произойдет ли подобный гематологический ответ при ингибировании CTLA-4. Наблюдаемая ассоциация с nivolumab, следовательно, гипотеза-генерирующая и требует дальнейшей оценки в более крупных клинических исследованиях.
Клинические данные, подтверждающие использование иммунных ингибиторов проверки точек в гематологических злокачественных новообразованиях, остаются ограниченными. В фазе I многоцентровом исследовании nivolumab изучался у пациентов с АМЛ/МДС после аллогенными трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток. Хотя ниволумаб демонстрировал доказательства активности грант-в-тумор, он также был связан с значительным риском грант-в-хост-дизея (ГВД), особенно при начале лечения сразу после трансплантации [10, 11]. Отдельный фазовый I/Ib-испытание оценивало ипилумаб у пациентов с рецидивом гематологических злокачественных опухолей после аллогеной трансплантации стволовых клеток. В подгруппе пациентов наблюдались устойчивые ответы, с медианной общим выживанием 28,2 месяца у тех, кто получил ипилумаб в дозе 10 мг/кг [12].Хотя эти исследования указывают на то, что блокада точек контроля может иметь активность в гематологических злокачественных новообразованиях, оба исследования проводились в контексте аллогенной трансплантации. Это отличается от нашего пациента, который прошел автологическую трансплантацию стволовых клеток, где риски и основные механизмы ГВХ значительно отличаются. Эти данные поэтому не могут быть напрямую применены к нашему случаю. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли блокады PD-1 в терапевтическом МДС и того, какое время начала лечения влияет на гематологическую реакцию.
Подтверждение ремиссии МДС в целом требует повторного осмотра костного мозга. В данном случае после улучшения показателей крови пациента повторный биопсия костного мозга не была проведена. Поскольку он оставался клинически здоровым, не требовал переливания крови и демонстрировал устойчивое улучшение показателей периферической крови, наблюдение проводилось на основе последовательного клинического оценки и лабораторного мониторинга. Следовательно, описанный в этом отчете ответ отражает устойчивую гематологическую рекуперацию, а не морфологически подтвержденную ремиссию.
По нашему знанию, это первый отчет о случае устойчивой гематологической реакции с устойчивой трансфузионной независимостью при терапии-связанной МДС во время лечения ниволумабом для метастатической меланомы. Хотя причинно-следственная связь не может быть доказана на основе одного случая, временная связь между началом ниволумаба и последующим гематологическим восстановлением является значимой. Другие объяснения, включая задержку восстановления после прекращения лечения леналидомидом, не могут быть исключены. Однако пациент оставался глубоко панцитопеническим и трансфузионно зависимым после прекращения лечения леналидомидом, без устойчивого улучшения показателей периферической крови до начала ниволумаба.
Особенностью этого случая является длительный период наблюдения. Примерно два года после начала лечения ниволумабом пациент остается без трансфузионной зависимости с стабильными периферическими кровяными показателями, продолжая лечение ниволумабом при метастатическом меланоме. Хотя повторное исследование костного мозга не было проведено для подтверждения морфологического ремиссии, сохранение гематологической реакции делает временный восстановление менее вероятным и подтверждает необходимость дальнейших исследований потенциальной роли блокады PD-1 в выбранных пациентах с терапевтически обусловленным МДС.
4. Заключение
Трансфузионная зависимость при терапевтически обусловленном миелодисплазическом синдроме сопряжена с ограниченными вариантами лечения и плохими клиническими результатами. Мы описываем пациента с терапевтически обусловленным МДС и метастатической меланомой. Он достиг durable hematologic response с сохранением трансфузионной независимости при получении одиночного агента ниволумаба для метастатического меланомы. Хотя причинно-следственная связь не может быть установлена на основе одного случая и альтернативные объяснения не могут быть полностью исключены, наблюдаемое у этого пациента длительное восстановление гематологических показателей является значимым. Поскольку не проводилось последующее исследование костного мозга, этот случай отражает длительное периферическое гематологическое восстановление, а не морфологически подтвержденное состояние ремиссии МДС. Данный случай добавляет к ограниченной литературе о потенциальных эффектах блокады PD-1 в терапевтически связанной МДС и поддерживает дальнейшее исследование в выбранных пациентах.Спасибо нашему пациенту за согласие представить его клиническую историю научному сообществу. Авторы использовали ChatGPT (OpenAI, GPT-4) для помощи с правописанием во время подготовки и редактирования рукописи. Авторы перепроверили и редактировали все содержание, созданное с помощью ИИ, и несут полную ответственность за окончательную версию рукописи.
Ограничение/Примечание издателя: Все утверждения, мнения и данные, содержащиеся в всех публикациях, являются исключительно собственностью отдельных авторов и участников и не относятся к MDPI и/или редакторам. MDPI и/или редакторы не несут ответственности за любые повреждения людей или имущества, возникающие в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании.
Вклад авторов
Все авторы прочитали и утвердил окончательную версию рукописи. Все авторы имели полный доступ к данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Концептуализация: M.F.K.I.; Методология: F.N.M.H. и M.F.K.I.; Исследование: F.N.M.H., F.E. и M.A.K.; Написание — первоначальный черновик: F.N.M.H., F.E. и M.A.K.; Написание — редактирование и проверка: F.N.M.H., M.F.K.I., F.E. и M.A.K.; Супервизия: M.F.K.I.; Управление проектом: M.F.K.I.Заявление Совета по институциональному обзору Официальное решение от августа 2025. Письменное осознанное согласие пациента на публикацию вышеупомянутой информации было получено. Заявление о наличии данных Данные, подтверждающие выводы настоящего исследования, предоставляются соответствующим автором по обоснованной просьбе. Авторы заявляют, что в связи с этим докладом не существует конфликта интересов. Справочные материалы
1. Куенджен А. Номдедею М. Туэхлер Х. Гарсия-Манеро Г. Комрокджи Р.С. Секерс М.А. Делла Порта М.Г. Коззола М. Дезерн А.Е. Roboz G.J. Терапевтические миелодисплазические синдромы требуют специфической диагностической подклассификации и риск-стратификации — подход к классификации пациентов с т-МДС Leukemia 2021 35 835 849 10.1038/s41375-020-0917-7 32595214 PMC7932916
2. Calvete O. Mestre J. Jerez A. Solé F. Вторичные миелодисплазические новообразования (МДС) — кусок головоломки Cancers 2023 15 1483 10.3390/cancers15051483 36900275 PMC10000488
3. Yalniz F.F. Greenbaum U. Pasvolsky O. Milton D.R. Kanagal-Shamanna R. Ramdial J. Srour S. Mehta R. Alousi A. Popat U.R. Характеристики и исходы пациентов с множественной миеломой, которые развивали терапевтически связанную острую миелоидную лейкемию и миелодисплазию после аутологичной трансплантации клеток Transplant. Cell. Ther. 2024 30 205.e1 205.e12 10.1016/j.jtct.2023.06.015 37437764
4. Koppolu V. Rekha Vasigala V.K. Иммунотерапия с использованием нивумаба для лечения метастатической меланомы J. Cancer Res. Ther. 2018 14 1167 1175 10.4103/jcrt.JCRT_1290_16 30488824
5. Bacher U. Schanz J. Braulke F. Haase D. Редкие цитогенетические аномалии в миелодисплазических синдратах Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2015 7 e2015034 10.4084/mjhid.2015.034 25960862 PMC4418404
6. Landgren O. Mailankody S. Обновление по вторичным злокачественным опухолям при множественной миеломе: фокусированный обзор Leukemia 2014 28 1423 1426 10.1038/leu.2014.22 24418993
7. Gilliland D.G. Gribben J.G. Оценка риска терапевтических МДС/АМЛ после аутологичной трансплантации стволовых клеток Biol. Blood Marrow Transplant. 2002 8 9 16 10.1053/bbmt.2002.v8.pm11846355 11846355
8. McNerney M.E. Godley L.A. Le Beau M.M. Терапевтические миелопатии: когда генетика и окружающая среда сталкиваются Nat. Rev. Cancer 2017 17 513 527 10.1038/nrc.2017.60 28835720 PMC5946699
9. Yang X. Ma L. Zhang X. Huang L. Wei J. Таргетирование пути PD-1/PD-L1 в синдромах дисплазии миелы и острых лейкемий Exp. Hematol. Онколог. 2022 11 11 10.1186/s40164-022-00263-4 35236415 PMC8889667
10. Davids M.S. Kim H.T. Costello C. Herrera A.F. Locke F.L. Maegawa R.O. Savell A. Mazzeo M. Anderson A. Boardman A.P. Многоцентровое фаза 1 исследование ниволумаба для рецидивирующих гематологических злокачественных новообразований после аллогенетической трансплантации. Blood 2020 135 2182 2191 10.1182/blood.2019004710 32478814 PMC7290092
11. Wang A.Y. Kline J. Stock W. Kosuri S. Artz A. Larson R.A. Riedell P.A. Bishop M. Liu H. Неожиданные токсичности при применении ниволумаба в качестве поддерживающей терапии после аллогенетической стволовой клеточной трансплантации. Biol. Blood Marrow Transplant. 2020 26 1025 1027 10.1016/j.bbmt.2020.01.021 32018063
12. Davids M.S. Kim H.T. Costello C. Herrera A.F. Locke F.L. McSweeney P. Maegawa R.O. Savell A. Mazzeo M. Avigan D.E. Оптимизация блокады чекпоинтов как метод лечения рецидивирующих гематологических злокачественных новообразований после аллогенной гематопоэтической трансплантации Blood 2017 130 275
Полный текст источника
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license .
1. Introduction
Therapy-related myelodysplastic syndrome (t-MDS) is a recognized late complication of cytotoxic therapy and is associated with limited treatment options and poor clinical outcomes [ 1 , 2 ]. Patients with multiple myeloma who undergo high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation are at increased risk of developing t-MDS or therapy-related acute myeloid leukemia (AML), as recently reported by Yalniz et al. [ 3 ]. Despite increasing recognition of this complication, evidence-based recommendations for surveillance and management remain limited [ 2 ].
Nivolumab is a programmed cell death protein-1 (PD-1) immune checkpoint inhibitor widely used in the treatment of metastatic melanoma and other advanced malignancies [ 4 ]. However, its effects on therapy-related MDS remain poorly understood.
We describe a patient with concurrent metastatic melanoma and transfusion-dependent therapy-related MDS who developed a durable hematologic response with sustained transfusion independence while receiving nivolumab for metastatic melanoma.
2. Case Presentation
A 67-year-old Caucasian man was diagnosed with a T3 solitary plasmacytoma in January 2021 following CT-guided core biopsy. Bone marrow biopsy at the time showed no evidence of plasma cell dyscrasia, with no detectable monoclonal protein or other sites of plasmacytoma involvement. He received radiotherapy in March 2021 (20 fractions; total dose, 4000 cGy), which was complicated by radiation pneumonitis and a left lower extremity deep vein thrombosis. His other medical history included hypertension and diet-controlled type 2 diabetes mellitus.
In October 2021, surveillance PET-CT identified a new lesion, prompting further investigation. Repeat bone marrow aspiration and biopsy confirmed progression to non-secretory multiple myeloma, with <5% plasma cells and monoclonal B-cell lymphocyte proliferation. He was treated with four cycles of cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone, together with monthly zoledronic acid. Autologous stem cell transplantation was performed in February 2022. Lenalidomide maintenance therapy was started in June 2022, with filgrastim support.
In December 2023, investigation of severe thrombocytopenia prompted bone marrow aspiration and biopsy. Histopathological examination demonstrated dysplastic trilineage hematopoiesis, rare ring sideroblasts, and approximately 7% myeloid blasts. Conventional cytogenetic analysis revealed a normal male karyotype, while next-generation sequencing identified an EZH2 mutation with a variant allele frequency (VAF) of 45%. Based on the morphologic, cytogenetic, and molecular findings, a diagnosis of therapy-related myelodysplastic syndrome was established. Lenalidomide and rivaroxaban were discontinued.
Despite discontinuation of lenalidomide, there was no sustained recovery in peripheral blood counts over the following months. He developed profound pancytopenia, requiring frequent platelet and packed red blood cell transfusions—initially twice weekly and subsequently weekly.
Repeat bone marrow examinations performed in January and February 2024 demonstrated resolution of the previously increased blast population but persistent marked marrow hypocellularity with residual erythroid dysplasia and rare ring sideroblasts. The differential diagnosis at that stage included hypocellular MDS, drug-induced marrow suppression related to prior lenalidomide exposure, and aplastic anemia; however, the patient remained transfusion dependent with ongoing severe cytopenias.
Concurrent CT imaging in December 2023 revealed a 1.2 cm pulmonary nodule in the left lower lobe ( Figure 1 ). Subsequent PET/CT in February 2024 demonstrated widespread metastatic disease involving the liver, lungs, and bone, as well as the mediastinal and hilar lymph nodes ( Figure 2 ). Liver biopsy confirmed metastatic melanoma. Given his impaired bone marrow reserve, single-agent nivolumab was initiated instead of combination nivolumab–ipilimumab to minimize treatment-related toxicity. Molecular analysis identified a BRAF mutation, offering an alternative treatment option if immunotherapy failed.
On 19 April 2024, the patient began nivolumab 3 mg/kg (240 mg) every two weeks. Following initiation of therapy, platelet, hemoglobin and leukocyte counts began to improve considerably. The patient received his final packed red blood cell transfusion on 6 May 2024. Thereafter, he remained transfusion-independent. Over the subsequent weeks, hematologic parameters continued to recover, with platelet counts increasing from 48 to 68 × 10 9 /L, hemoglobin from 65 to 108 g/L, and white blood cell counts from 1.61 to 3.15 × 10 9 /L. By June 2024, the patient’s Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) scores were 0 across all domains, reflecting complete resolution of symptom burden ( Figure 3 , Figure 4 and Figure 5 ).
By October 2024, after seven cycles of nivolumab, the patient demonstrated significant clinical improvements. He remained transfusion-independent, with stable complete blood counts and normal thyroid, hepatic, and renal function. The patient also reported significant improvements in his quality of life; energy levels; appetite; and physical symptoms, such as rashes, nausea, and vomiting. Bisphosphonate therapy was initiated for management of osseous metastases.
At the most recent follow up in May 2026, the patient remained transfusion-independent with stable peripheral blood counts and no further transfusion requirements. Progress notes described sustained hematologic recovery while metastatic melanoma remained radiographically stable on nivolumab therapy. He continued first-line palliative nivolumab, with a planned treatment break of 4 to 6 weeks. Hematological parameters throughout the clinical course are summarized in Table 1 .
3. Discussion
This case describes a patient with transfusion-dependent therapy-related myelodysplastic syndrome (t-MDS) and metastatic melanoma who experienced a durable hematologic response during treatment with nivolumab for melanoma. To our knowledge, similar cases have rarely been reported in the literature.
The patient’s therapy-related MDS most likely arose following prior exposure to cytotoxic therapy (MDS-pCT), a rare but aggressive secondary MDS subtype. Prognosis is poor, with median survival of 8–10 months and a 5-year survival of only 10%, compared to approximately 31% in primary MDS [ 2 ]. This patient’s prior cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy, moderate-dose radiotherapy, and autologous stem cell transplantation demonstrates recognized risk factors for MDS [ 1 , 2 , 3 ]. Reported incidence of MDS-pCT is approximately 3.4% in multiple myeloma, 10% in non-Hodgkin lymphoma, and 8.2% in chronic lymphocytic leukemia [ 2 ]. Unlike most therapy-related MDS cases, where >90% have cytogenetic abnormalities [ 5 ], his karyotype was normal.
Our patient’s subsequent bone marrow examinations demonstrated increasingly hypocellular marrow, broadening the differential diagnosis to include drug-induced marrow suppression and aplastic anemia. These later findings did not necessarily exclude MDS, particularly given the initial trilineage dysplasia, approximately 7% myeloid blasts, and EZH2 mutation. Rather, they reflect the complexity of marrow failure in a heavily treated patient. Importantly, despite these evolving marrow findings, the patient continued to have severe pancytopenia and remained transfusion-dependent until nivolumab was initiated.
Lenalidomide, which was used as post-transplant maintenance in this case, has been associated with higher rates of secondary myelodysplasia [ 6 ]. However, causality is difficult to prove, as these patients often also receive high-dose chemotherapy and transplantation, both of which are independent MDS risk factors [ 7 ]. Autologous transplantation itself is linked to late-onset MDS and acute myeloid leukemia, major causes of post-transplant morbidity and mortality [ 7 ].
An important consideration is whether the hematologic improvement was related to nivolumab or represented delayed recovery after discontinuation of lenalidomide. Lenalidomide can cause significant myelosuppression, particularly thrombocytopenia and neutropenia, and its discontinuation may be followed by recovery of peripheral blood counts. In this patient, however, lenalidomide had been stopped approximately four months before nivolumab was started. During this interval, he remained profoundly pancytopenic and continued to require regular platelet and packed red blood cell transfusions, without sustained hematologic recovery. Other possible contributors include previous filgrastim use, delayed recovery following autologous stem cell transplantation, and natural fluctuation in the course of therapy-related MDS. However, transplantation had occurred more than two years before nivolumab was initiated, and filgrastim had been used earlier in the clinical course. The subsequent improvement across all three hematopoietic cell lines and sustained transfusion independence for two years after nivolumab initiation represent a notable temporal association. Nevertheless, these factors cannot be fully separated in a single case, and a direct causal effect of nivolumab cannot be established.
An additional limitation is that an IPSS-R or IPSS-M score was not documented at the time of diagnosis of MDS. As complete data required for formal risk stratification were unavailable, these scores could not be assigned retrospectively.
There is currently no established standard of treatment for MDS-pCT. Although it is associated with prior cytotoxic therapy, its molecular features often overlap with those of de novo MDS [ 8 ], making treatment decisions challenging. Patients with MDS-pCT generally have poor outcomes and remain at increased risk of progression to AML.
Although both ipilimumab and nivolumab are immune checkpoint inhibitors, they target different stages of the immune response. Ipilimumab blocks CTLA-4, primarily enhancing T-cell activation during the early priming phase within lymphoid tissues. In contrast, nivolumab targets PD-1, restoring the activity of exhausted T cells within peripheral tissues and the tumor microenvironment [ 9 ]. These differences may contribute to variations in both antitumor activity and immune-mediated effects outside the tumor.
The different hematologic response observed in our patient may therefore reflect the distinct mechanisms of PD-1 and CTLA-4 blockade rather than a general class effect of immune checkpoint inhibitors. However, this interpretation should be made with caution. Our patient did not receive ipilimumab because of concerns regarding treatment-related toxicity in the setting of severe pancytopenia and limited bone marrow reserve. As a result, it is not possible to determine whether a similar hematologic response would have occurred with CTLA-4 inhibition. The observed association with nivolumab is therefore hypothesis-generating and requires further evaluation in larger clinical studies.
Clinical evidence supporting the use of immune checkpoint inhibitors in hematologic malignancies remains limited. In a phase I multicenter trial, nivolumab was studied in patients with AML/MDS following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Although nivolumab showed evidence of graft versus tumor activity, it was also associated with a significant risk of graft versus host disease (GVHD), particularly when treatment was started soon after transplantation [ 10 , 11 ]. A separate phase I/Ib trial evaluated ipilimumab in patients with relapsed hematologic malignancies after allogeneic stem cell transplantation. Durable responses were observed in a subset of patients, with a median overall survival of 28.2 months among those who received ipilimumab at 10 mg/kg [ 12 ].
Although these studies suggest that checkpoint inhibition may have activity in hematologic malignancies, both were conducted in the setting of allogeneic transplantation. This differs from our patient, who underwent autologous stem cell transplantation, where the risk and underlying mechanisms of GVHD are substantially different. These findings therefore cannot be directly applied to our case. Further studies are needed to determine the role of PD-1 blockade in therapy-related MDS and whether the timing of treatment influences the hematologic response.
The confirmation of MDS remission generally requires repeat bone marrow examination. In this case, a repeat bone marrow biopsy was not performed after the patient’s blood counts improved. As he remained clinically well, transfusion-independent, and had sustained improvement in his peripheral blood counts, follow-up was based on serial clinical assessment and laboratory monitoring. Therefore, the response described in this report reflects durable hematologic recovery rather than morphologically confirmed remission.
To our knowledge, this is the first reported case of a durable hematologic response with sustained transfusion independence in therapy-related MDS during nivolumab treatment for metastatic melanoma. Although causality cannot be established from a single case, the temporal relationship between nivolumab initiation and subsequent hematologic recovery is noteworthy. Alternative explanations, including delayed recovery following discontinuation of lenalidomide, cannot be excluded. However, the patient remained profoundly pancytopenic and transfusion-dependent after lenalidomide was discontinued, with no sustained improvement in peripheral blood counts before nivolumab was initiated.
A particular strength of this case is the prolonged follow-up. Nearly two years after starting nivolumab, the patient remains transfusion-independent with stable peripheral blood counts while continuing nivolumab treatment for metastatic melanoma. Although repeat bone marrow evaluation was not performed to confirm morphologic remission, the sustained hematologic response makes a transient recovery less likely and supports further investigation into the potential role of PD-1 blockade in selected patients with therapy-related MDS.
4. Conclusions
Transfusion-dependent therapy-related myelodysplastic syndrome is associated with limited treatment options and poor clinical outcomes. We describe a patient with therapy-related MDS and metastatic melanoma. He experienced a durable hematologic response with sustained transfusion independence while receiving single-agent nivolumab for metastatic melanoma. Although a causal relationship cannot be established from a single case and alternative explanations cannot be completely excluded, the prolonged hematologic recovery observed in this patient is noteworthy. As no follow-up bone marrow examination was performed, this case represents sustained peripheral hematologic recovery rather than morphologically confirmed MDS remission. This case adds to the limited literature on the potential effects of PD-1 blockade in therapy-related MDS and supports further investigation in selected patients.
Acknowledgments
We thank our patient for consenting to present his clinical history to the scientific audience at large. The authors used ChatGPT (OpenAI, GPT-4) to assist with grammar corrections during manuscript preparation and revision. The authors reviewed and edited all AI assisted content and take full responsibility for the final version of the manuscript.
Disclaimer/Publisher’s Note: The statements, opinions and data contained in all publications are solely those of the individual author(s) and contributor(s) and not of MDPI and/or the editor(s). MDPI and/or the editor(s) disclaim responsibility for any injury to people or property resulting from any ideas, methods, instructions or products referred to in the content.
Author Contributions
All authors have read and approved the final version of the manuscript. All authors had full access to the study data and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Conceptualization: M.F.K.I.; Methodology: F.N.M.H. and M.F.K.I.; Investigation: F.N.M.H., F.E. and M.A.K.; Writing—original draft preparation: F.N.M.H., F.E. and M.A.K.; Writing—review and editing: F.N.M.H., M.F.K.I., F.E. and M.A.K.; Supervision: M.F.K.I.; Project administration: M.F.K.I.
Institutional Review Board Statement
This report was waived for review by the Thunder Bay Regional Health Sciences Centre Ethics Review Board. Formal decision on August 2025.
Informed Consent Statement
Written informed consent was obtained from the patient to publish the above information.
Data Availability Statement
The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
Conflicts of Interest
The authors declare that there are no conflicts of interest related to this case report.
References
1. Kuendgen A. Nomdedeu M. Tuechler H. Garcia-Manero G. Komrokji R.S. Sekeres M.A. Della Porta M.G. Cazzola M. DeZern A.E. Roboz G.J. Therapy-related myelodysplastic syndromes deserve specific diagnostic sub-classification and risk-stratification—An approach to classification of patients with t-MDS Leukemia 2021 35 835 849 10.1038/s41375-020-0917-7 32595214 PMC7932916
2. Calvete O. Mestre J. Jerez A. Solé F. The secondary myelodysplastic neoplasms (MDS) jigsaw Cancers 2023 15 1483 10.3390/cancers15051483 36900275 PMC10000488
3. Yalniz F.F. Greenbaum U. Pasvolsky O. Milton D.R. Kanagal-Shamanna R. Ramdial J. Srour S. Mehta R. Alousi A. Popat U.R. Characteristics and outcomes of patients with multiple myeloma who developed therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after autologous cell transplantation Transplant. Cell. Ther. 2024 30 205.e1 205.e12 10.1016/j.jtct.2023.06.015 37437764
4. Koppolu V. Rekha Vasigala V.K. Checkpoint immunotherapy by nivolumab for treatment of metastatic melanoma J. Cancer Res. Ther. 2018 14 1167 1175 10.4103/jcrt.JCRT_1290_16 30488824
5. Bacher U. Schanz J. Braulke F. Haase D. Rare cytogenetic abnormalities in myelodysplastic syndromes Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2015 7 e2015034 10.4084/mjhid.2015.034 25960862 PMC4418404
6. Landgren O. Mailankody S. Update on second primary malignancies in multiple myeloma: A focused review Leukemia 2014 28 1423 1426 10.1038/leu.2014.22 24418993
7. Gilliland D.G. Gribben J.G. Evaluation of the risk of therapy-related MDS/AML after autologous stem cell transplantation Biol. Blood Marrow Transplant. 2002 8 9 16 10.1053/bbmt.2002.v8.pm11846355 11846355
8. McNerney M.E. Godley L.A. Le Beau M.M. Therapy related myeloid neoplasms: When genetics and environment collide Nat. Rev. Cancer 2017 17 513 527 10.1038/nrc.2017.60 28835720 PMC5946699
9. Yang X. Ma L. Zhang X. Huang L. Wei J. Targeting PD-1/PD-L1 pathway in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia Exp. Hematol. Oncol. 2022 11 11 10.1186/s40164-022-00263-4 35236415 PMC8889667
10. Davids M.S. Kim H.T. Costello C. Herrera A.F. Locke F.L. Maegawa R.O. Savell A. Mazzeo M. Anderson A. Boardman A.P. A multicenter phase 1 study of nivolumab for relapsed hematologic malignancies after allogeneic transplantation Blood 2020 135 2182 2191 10.1182/blood.2019004710 32478814 PMC7290092
11. Wang A.Y. Kline J. Stock W. Kosuri S. Artz A. Larson R.A. Riedell P.A. Bishop M. Liu H. Unexpected toxicities when nivolumab was given as maintenance therapy following allogeneic stem cell transplantation Biol. Blood Marrow Transplant. 2020 26 1025 1027 10.1016/j.bbmt.2020.01.021 32018063
12. Davids M.S. Kim H.T. Costello C. Herrera A.F. Locke F.L. McSweeney P. Maegawa R.O. Savell A. Mazzeo M. Avigan D.E. Optimizing checkpoint blockade as a treatment for relapsed hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic cell transplantation Blood 2017 130 275
Подготовка и перевод публикации
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Тип публикации указан по данным источника. Уровень доказательности автоматически не присваивается.