Clinical and immunological effects of adding cyclophosphamide to pomalidomide-dexamethasone in relapsed-refractory multiple myeloma: The randomized MUKseven trial.

Лечение пациентов с рецидивистской миэломой (RRMM) по-прежнему является сложной задачей. 1 Несмотря на то, что новые высокоэффективные методы лечения, такие, как использование двух специфичных антител T-клеток (TCE), показали впечатляющее количество ответов и время ремиссии, по-прежнему существует необходимость в эффективном и доступном оральном комбинированном лечении. 2 Сочетание помалидомида с циклофосфамидом и дексаметасоном (CPd) обрело в этом контексте новый интерес; однако в настоящее время понимание воздействия CPd, помимо реакции на заболевания, носит ограниченный характер. 3 , 4 , 5 , 6 Характеристика воздействия комбинированной терапии CPd на иммунную систему по сравнению с помалидомидом Интерес представляют только те или иные временные рамки, поскольку они могут информировать о своей потенциальной будущей полезности в контексте таких видов лечения, как ТЭ, для которых Т клетки являются важной частью антимиеломного эффекта. 7 , 8 Хотя некоторые из последствий помалидомида для иммунной системы описаны, в ходе случайных клинических испытаний еще предстоит строго изолировать дополнительный вклад циклофосфамида в комбинацию ХП. 9 &lt; &lt; Миэлома Соединенное Королевство &gt; &gt; (МУК) MUKseven Психологический эксперимент был разработан как испытание на оптимизацию обработки помалидомида с использованием нескольких центров и на обнаружение биомаркеров, в результате которого пациенты становятся жертвами помалидомида плюс дексаметазона (Pd) или циклофосфамид плюс Pd (CPd) для изучения эффективности CPd и дифференциального воздействия на популяции иммунных клеток и другие молекулярные маркеры. Мы здесь докладываем о главной конечной точке, сравнивая прогресс - свободное выживание (ПФС) между Pd и CPd, а также о предопределённом сопоставлении их индивидуального и дифференцированного воздействия на динамику населения иммунных клеток наряду с лечением. МЕТОДЫ MUKseven ( NCT02406222 ) — британская беспорядочная, контролируемая, открытая маркировка, параллельная группа, мультицентр фаза 2 - испытание для оценки клинической эффективности помалидомида в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном (CPd) по сравнению с помалидомидом; плюс дексаметазон один (Pd) у пациентов с RRMM. Вторичная цель заключается в выявлении новых биомаркеров эффективности, отраженных в стратегии плотного биоотбора. Эксперимент был задуман как независимый академический эксперимент с использованием научно-исследовательской инфраструктуры Национальной службы здравоохранения (НСЗ) Соединенного Королевства, при этом пациентская организация &lt; &lt; Миэлома Великобритания &gt; &gt; выступала в качестве партнера по проектированию. Пациенты были случайными: 1:1 для получения либо CPd (циклофоспамид по 500 мг в сутки, 1, 8, 15; помалидомид по 4 мг, дни 1-21; дексаметасон по 40 мг [20 мг у пациентов ≥75 лет], 1, 8, 15, 22) или Pd (помалидомид по 4 мг, дни 1-21; дексаметасон по 40 мг [20 мг у пациентов ≥75 лет], дней 1, 8, 15, 22). Критерии въезда предусматривают, что все пациенты проходили по крайней мере два предыдущих курса лечения и подвергались воздействию как линалидомида (Len), так и протеазонного ингибитора (PI) и рефлектора. Пациентам было разрешено дожидаться циклофосфамида из-за его частого применения в Соединенном Королевстве, но не из-за помалидомида. Критерии приемлемости были допустимыми и включали реальную численность населения в мире, включая переливание и поддержку факторов роста (см. подтверждающую информацию для критериев полного отбора). Пациенты продолжали лечение до достижения прогресса. Случайизация проводилась в централизованном порядке Исследовательской группой по клиническим испытаниям Лидского университета (СТРУ), используя сведение к минимуму с помощью случайного элемента для обеспечения баланса для: возраста (показатель) <60 против. 60 – 70 против. ≥70 ), количество предыдущих линий терапии ( ≤3 против. >3 ) и β 2 - микроглобулин (β) 2 M) при случайности <3.5 мг/л в сравнении с 3.5 – <5.5 мг/л в сравнении с ≥5.5 мг/л). В рамках процедуры предварительного согласия пациенты согласились предоставить образцы костного мозга (BM) и периферической крови (PB) в циклическое время 1 день 1 (К) 1 D 1 ). В ходе цикла были взяты дополнительные пробы 1 день 14 (К) 1 D 14 ), цикл 4 день 14 (К) 4 D 14 ) и при прогрессировании или прекращении лечения заболеваний (PD/dc). Подклассы клеток в PB были проанализированы с использованием коммерчески подтвержденной многоцветной цитометрической панели (подробная информация представлена во вспомогательной информации, включая - статистический анализ). Полный набор анализа и набор анализа безопасности были определены как все зарегистрированные в ходе испытания пациенты, которые получили по меньшей мере одну дозу помалидомида. Первостепенной точкой является прогресс без выживаемости (PFS), определяемый как время от случайности до первых признаков развития болезни или смерти. Вторичные целевые показатели включали реакцию на лечение, общее выживание (ОС), соблюдение требований в отношении обработки, безопасность, токсичность и соответствие образцам. Ответы были определены в соответствии с руководящими принципами Международной рабочей группы по миеломе (МРГ). 10 данных о безопасности и токсичности были проанализированы с использованием общей терминологии Национального института раковых заболеваний &quot; Критерии для неблагоприятных явлений &quot; (NCICTAE) версия 4.0. В общей сложности 250 пациентов (125 пациентов на руку) должны были продемонстрировать 2-месячное увеличение медианного показателя PFS с CPd по сравнению с Pd, с 4,5 до 6,5 месяцев (соотношение опасности [HR] 0,69) с мощностью 80% и 5-процентным 2-боким значением, что потребовало наблюдения за 232 событиями без прогрессирования (PFS). Для сопоставления первичных ПФС между группами, занимающимися обработкой, был использован тест на логарифмическую оценку, с тем чтобы оценить факторы минимизации. Кривые PFS и OS были рассчитаны с использованием метода Kapan-Meier. Ответ (≥ частичный ответ [PR]) анализировался с использованием логистической регрессии, корректируя его на минимизацию факторы. Статистический анализ проводился с использованием САС (версия 9.4). Общая доля Т-элементов и их поднаборов по отношению к лимфоцитам была кратко изложена в документах C1D1, C1D14, C4D14 и PD/Disconclusion для обоих обрабатываться отдельно. Тесты, подписанные с Paired Wilcoxon, проводились на базовых (C1D1) и постбазовых образцах. Логистическая регрессия была проведена для реагирования поднабора Т-клеток с учетом факторов обработки и сведения к минимуму. Для PFS была установлена модель пропорциональных рисков Cox, скорректированная с учетом факторов обработки и сведения к минимуму, местная модель p-spline с 2 градусами свободы для каждого подкласса T-клеток. A Прогнозирующая модель была также оснащена термином &quot; лечение &quot; и &quot; взаимодействие &quot; . Были проведены испытания на отношение к симпатиям. Точки отруба были выбраны в качестве наиболее значимого соотношения с использованием пакета &quot; Survminer &quot; R. Все анализы были гипотезами, генерирующими без корректировки значений p. Статистический анализ клеток был проведен в R (версия 3.6.0). В период с марта 2016 года по февраль 2018 года на 26 сайтах Соединенного Королевства было зарегистрировано 123 пациента, а 104 пациента из первоначально запланированных 250 были случайны, причем 52 пациента в каждом случае (CPd и Pd). Набор персонала для Суд был выше целевого показателя до декабря 2016 года, когда помалидомид стал доступен пациентам в НСЗ. После этой даты набор персонала продолжался, но на более высоком уровне, чем предполагалось, что привело бы к тому, что набор персонала выходил бы за рамки устойчивых с финансовой точки зрения и научно обоснованных сроков. Поэтому независимый комитет по контролю за данными и по вопросам этики и руководящий комитет по судебным разбирательствам рекомендовали досрочно закрыть судебное разбирательство. Окончательное отключение данных для анализа всех конечных точек, за исключением OS, составило 24 октября 2018 года, при этом средний отсчет составил 13,4 месяца (95% CI: 12,0-17.5), а средний отрезок из 7 циклов лечения, полученного для безопасного населения (диапазон 1-28). Во время первого шлюза данных 16 пациентов все еще находились на экспериментальном лечении (среднее число циклов): 19.5 циклы, диапазон 8 – 28 ). Отсечок данных для анализа ОС: 29 апрель 2020 . Потоки пациентов, включая случайность и подробные сведения о выходе из процесса, представлены на рисунке 1 . Два пациента были случайными, но не получали помалидомида и не были включены в полный анализ или анализ безопасности. Базовые характеристики, а также типы и рефлексность к предварительной обработке были хорошо сбалансированы между группами (таблица). 1 ; вспомогательная информация ). Предыдущая циклофосфамидная терапия была отмечена в 94 % пациентов, 76.5 % как часть двух или более линий предварительной терапии (подтверждающая информация). МЕСТА 1 Спутниковая диаграмма MUKseven ТАБЛИЦА 1 Базовые характеристики пациентов, страдающих реанимацией миэломы MUKseven в целом и с помощью лечебного рукава. Примечание: Обрабатывающим оружием являются циклофосфамид, помалидомид, дексаметасон (CPd) и помалидомид, дексаметасон (Pd). 51 ) β Pd (n = 51 Всего (n = 102 ) Возраст (лет) Средние (s.d.) 68.1 ( 8.8 ) | 67.9 ( 9.8 ) | 68.0 ( 9.3 ) Медианная (дальность) 69 ( 47 , 88 ) | 69 ( 42 , 85 ) | 69 ( 42 , 88 ) Возраст (категории [лет]) <60 | 9 ( 17.6 %) | 8 ( 15.7 %) | 17 ( 16.7 %)
60 – 69 | 18 ( 35.3 %) | 19 ( 37.3 %) | 37 ( 36.3 %)
≥70 | 24 ( 47.1 %) | 24 ( 47.1 %) | 48 ( 47.1 (%) Пол 32 ( 62.7 %) | 33 ( 64.7 %) | 65 ( 63.7 Процентная доля женщин 19 ( 37.3 %) | 18 ( 35.3 %) | 37 ( 36.3 %) Время диагностирования при случайной (лет) средней (s.d.) 6.2 ( 5.0 ) | 5.9 ( 3.7 ) | 6.0 ( 4.4 ) Медианная (дальность) 5.0 ( 0.0 , 26.0 ) | 5.0 ( 0.0 , 17.0 ) | 5.0 ( 0.0 , 26.0 ) Число предыдущих направлений терапии
2 | 11 ( 21.6 %) | 8 ( 15.7 %) | 19 ( 18.6 %)
3 | 14 ( 27.5 %) | 20 ( 39.2 %) | 34 ( 33.3 %)
4 | 10 ( 19.6 %) | 10 ( 19.6 %) | 20 ( 19.6 %)
5 или более Δ 16 ( 31.4 %) | 13 ( 25.5 %) | 29 ( 28.4 %) Бета 2 Микроглобулин меньше, чем 3.5 мг/л 17 ( 33.3 %) | 17 ( 33.3 %) | 34 ( 33.3 %)
3.5 мг/л - 5.5 мг/л 18 ( 35.3 %) | 16 ( 31.4 %) | 34 ( 33.3 %) больше или равно 5.5 мг/л 16 ( 31.4 %) | 18 ( 35.3 %) | 34 ( 33.3 (%) Состояние работы Восточной кооперативной онкологической группы
0 | 20 ( 39.2 %) | 16 ( 31.4 %) | 36 ( 35.3 %)
1 | 23 ( 45.1 %) | 27 ( 52.9 %) | 50 ( 49.0 %)
2 | 8 ( 15.7 %) | 8 ( 15.7 %) | 16 ( 15.7 %) Международная система уплотнения на исходном этапе I 17 ( 33.3 %) | 17 ( 33.3 %) | 34 ( 33.3 %) Этап II 18 ( 35.3 %) | 16 ( 31.4 %) | 34 ( 33.3 %) Этап III 16 ( 31.4 %) | 18 ( 35.3 %) | 34 ( 33.3 (%) Количество аномалий высокого риска 23 ( 45.1 %) | 10 ( 19.6 %) | 33 ( 32.4 %) Двойной удар 2 ( 3.9 %) | 7 ( 13.7 %) | 9 ( 8.8 %) Отсутствие повреждений 10 ( 19.6 %) | 19 ( 37.3 %) | 29 ( 28.4 %) Отсутствует/NA 16 ( 31.4 %) | 15 ( 29.4 %) | 31 ( 30.4 %) Поддержка табличек до С 1 D 1 Выполнено 4 ( 7.8 %) | 7 ( 13.7 %) | 11 ( 10.8 %) Нет 47 ( 92.2 %) | 44 ( 86.3 %) | 91 ( 89.2 %) Нейтрофильная поддержка до C 1 D 1 Выполнено 7 ( 13.7 %) | 9 ( 17.6 %) | 16 ( 15.7 %) Нет 44 ( 86.3 %) | 42 ( 82.4 %) | 86 ( 84.3 (%) Анализ выживаемости 77 / 102 у пациентов случился процесс развития. 64 из этих событий - прогресс в области заболеваний (CPd: 31 , Pd: 33 ) и 13 смертями (СРд): 7 , Pd: 6 ). Медианная РПП 6.9 месяцев для ДСd 95 % CI: 5.7 – 10.4 ) против 4.6 месяцев для Pd 95 % CI: 3.5 – 7.4 (Рисунок) 2 A ). Первичное логарифмическое испытание не отличалось существенными различиями (р - значение = 0.4 ). Смета расходов на шестимесячный период 60.8 % для CPd 95 % CI: 47.4 %– 74.2 %) и 44.2 % для Pd 95 % CI: 30.4 %– 58.0 %). Расчетный показатель по РПП 12 месяцев 33.9 % для CPd 95 % CI: 20.6 %– 47.2 %) и 31.6 % для Pd 95 % CI: 18.6 %– 44.7 %). Модель пропорциональных рисков для кокса, скорректированная с учетом минимизирующих факторов, дала оценку HR для CPd по отношению к Pd 0.70 ( 95 % CI: 0.44 – 1.11 ) (Вспомогательная информация). МЕСТА 2 Анализ выживаемости MUKseven Пациенты, случайные по отношению к CPd. (A) Прогресс - без выживаемости; (B) общее выживание. [Цифровую цифру можно увидеть на Wileyonlinelibrary.com]. 72 / 102 Пациенты умерли во время анализа OS (CPd: 38 , Pd: 34 ). Наиболее часто встречающейся основной причиной смерти является прогрессирующее заболевание, представляющее собой 36.8 % от CPd и 52.9 Процентная доля смертей рук Pd. Медианная OS была в численном отношении идентична на 15.8 месяцев в обеих группах (СРd) 95 % CI: 12.6 – 20.2 , Pd 95 % CI: 11.5 – 27.0 ; p - величина = 0.9 (Рисунок) 2 В). OS HR из модели пропорциональных рисков Cox для CPd по сравнению с Pd 1.07 ( 95 % CI: 0.66 – 1.73 ) (Вспомогательная информация). Крепыш CPd имел более высокую общую долю ответов, чем Pd (ORR; PR или выше), 70.6 % ( 95 % CI: 56.2 – 82.5 %) по сравнению с 47.1 % ( 95 % CI: 32.9 – 61.5 %). Анализ логистической регрессии показал, что коэффициент вероятности 3.49 ( 95 % CI: 1.4 – 8.75 ) в поддержку ДСП p = 0.006 , вспомогательная информация ). Коэффициенты очень хорошего частичного реагирования (≥VGPR) и полного ответа (CR) 9.8 % ( 95 % CI: 3.3 %– 21.4 %) и 9.8 % ( 95 % CI: 3.3 %– 21.4 %) соответственно для CPd; 17.6 % ( 95 % CI: 8.4 %– 30.9 %) пациентов на Pd достигли VGPR, ни один из них не достиг ЧР. Пациенты из CPd, 9.8 % ( 95 % CI: 3.3 %– 21.4 (%) имеют минимальный ответ (МВ) и 13.7 % ( 95 % CI: 5.7 %– 26.3 %) стабильная болезнь (SD), а также 29.4 % ( 95 % CI: 17.5 %– 43.8 %) и 15.7 % ( 95 % CI: 7.0 %– 28.6 Процентная доля соответственно пациентов с Пd (таблица) 2 ). ТАБЛИЦА 2 Максимальная реакция: Серологическая реакция. Сокращения: CR - полный ответ; MR - максимальный ответ; PD - прогрессирующее заболевание; PR - частичный ответ; SD/NC - стабильная болезнь/отсутствие изменений; VGPR - очень хорошая частичная реакция. Пациенты, которые не смогли получить максимальный ответ, т.е. они отказались или продвинулись до того, как был замечен ответ, были резюмированы как &quot; нет максимального ответа &quot; . Максимальная чувствительность Δ CPd (n = 51 ) | Pd ( n = 51 Всего (n = 102 )
CR | 5 ( 9.8 %) | 0 ( 0.0 %) | 5 ( 4.9 %)
VGPR | 5 ( 9.8 %) | 9 ( 17.6 %) | 14 ( 13.7 %)
PR | 26 ( 51.0 %) | 15 ( 29.4 %) | 41 ( 40.2 %)
MR | 5 ( 9.8 %) | 8 ( 15.7 %) | 13 ( 12.7 %)
SD or NC | 7 ( 13.7 %) | 11 ( 21.6 %) | 18 ( 17.6 %)
PD | 3 ( 5.9 %) | 5 ( 9.8 %) | 8 ( 7.8 %) Отсутствие максимального чувствительности а/ 0 ( 0.0 %) | 3 ( 5.9 %) | 3 ( 2.9 %) Безопасность и возможность реализации наиболее часто встречающимися токсичными свойствами более высокого класса были тромбоцитопентия и нейтрализация: класс 4 Более высокий уровень заболеваемости наблюдается в обоих случаях, когда речь идет о пациентах, проходящих лечение в рамках CPd (процедура CPd). 27.5 % и 51.0 %, соответственно) по сравнению с пациентами, лечившимися от рака (Pd) 15.7 % и 19.6 В % соответственно). Продолжайте, класс 3 или более высокий уровень инфицирования 43.1 % в CPd и 33.4 % в Pd; однако единственная связанная с инфекцией смерть произошла в руке Pd. В целом показатели токсичности были сопоставимы с ранее сообщенными режимами обработки Pd (таблица). 3 ). Категории неблагоприятных событий были заранее указаны в форме отчета по делу. Всего 95 - серьезные неблагоприятные явления (САЕ) 77 серьезные негативные реакции [САР], 18 НОЯБРЬ SAE) были зарегистрированы на руке CPd, в то время как 75 SAE (SAE) 54 ПС, 21 un-SAR SAE) было сообщено на руке Pd. Шестьдесят три SAE были вызваны инфекцией, как согласно CTMAE, на руке CPd, и 49 на руке PD. Наиболее распространенной причиной несахарских САЕ в ходе судебного разбирательства была миелома. Более подробная информация о неблагоприятных явлениях, задержках с дозированием, сокращениях, пропусках и средних дозах содержится в вспомогательной информации. ТАБЛИЦА 3 Неблагоприятные события. Неблагоприятное событие Δ CPd (n = 51 ) | Pd ( n = 51 Всего (n = 102 ) Любой класс ▸ класс 3 – 4 :: любой класс 3 – 4 :: любой класс 3 – 4 Анемия 38 ( 74.5 %) | 20 ( 39.2 %) | 39 ( 76.5 %) | 19 ( 37.3 %) | 77 ( 75.5 %) | 39 ( 38.2 %) Trombocyteopenia 33 ( 64.7 %) | 20 ( 39.2 %) | 24 ( 47.1 %) | 12 ( 23.5 %) | 57 ( 55.9 %) | 32 ( 31.4 %) Нейтропения 44 ( 86.3 %) | 38 ( 74.5 %) | 28 ( 54.9 %) | 18 ( 35.3 %) | 72 ( 70.6 %) | 56 ( 54.9 %) Диарея 12 ( 23.5 %) | 2 ( 3.9 %) | 12 ( 23.5 %) | 1 ( 2.0 %) | 24 ( 23.5 %) | 3 ( 2.9 %) Констатация 15 ( 29.4 %) | 0 ( 0.0 %) | 8 ( 15.7 %) | 0 ( 0.0 %) | 23 ( 22.5 %) | 0 ( 0.0 %) Тошнота 13 ( 25.5 %) | 1 ( 2.0 %) | 14 ( 27.5 %) | 1 ( 2.0 %) | 27 ( 26.5 %) | 2 ( 2.0 %) Воздух 7 ( 13.7 %) | 0 ( 0.0 %) | 5 ( 9.8 %) | 0 ( 0.0 %) | 12 ( 11.8 %) | 0 ( 0.0 %) Сенсорная нейропатия 10 ( 19.6 %) | 0 ( 0.0 %) | 10 ( 19.6 %) | 0 ( 0.0 %) | 20 ( 19.6 %) | 0 ( 0.0 %) Периферальная невропатия 18 ( 35.3 %) | 0 ( 0.0 %) | 15 ( 29.4 %) | 0 ( 0.0 %) | 33 ( 32.4 %) | 0 ( 0.0 %) Усталость 35 ( 68.6 %) | 5 ( 9.8 %) | 35 ( 68.6 %) | 3 ( 5.9 %) | 70 ( 68.6 %) | 8 ( 7.8 %) Инфекция 35 ( 68.6 %) | 22 ( 43.1 %) | 38 ( 74.5 %) | 17 ( 33.3 %) | 73 ( 71.6 %) | 39 ( 38.2 (%) Тромбоэмболическое событие 1 ( 2.0 %) | 1 ( 2.0 %) | 1 ( 2.0 %) | 0 ( 0.0 %) | 2 ( 2.0 %) | 1 ( 1.0 %) Отек отека/опухоли опухоли опухоли опухоли орехов опухоли опухоли опухоли опухоли 11 ( 21.6 %) | 0 ( 0.0 %) | 15 ( 29.4 %) | 0 ( 0.0 %) | 26 ( 25.5 %) | 0 ( 0.0 %) Крыльцо 9 ( 17.6 %) | 2 ( 3.9 %) | 4 ( 7.8 %) | 0 ( 0.0 %) | 13 ( 12.7 %) | 2 ( 2.0 %) Кровотечение 11 ( 21.6 %) | 0 ( 0.0 %) | 10 ( 19.6 %) | 0 ( 0.0 %) | 21 ( 20.6 %) | 0 ( 0.0 %) Специфическое воздействие обработки на поднаборы Т-клеток для большинства пациентов на C1D1 ( 89 %) и C1D14 ( 80 в %) и доступность была сопоставима между вооружениями и была ниже C4D14 ( 53 %) и PD/dc 25 %). Итого T-клеток CD3 +) % по отношению к лимфоцитам увеличено для пациентов, получающих ХП C1D14 и C4D14 , но не только для тех, кто получает Pd (подтверждающая информация). По сравнению с общим количеством лимфоцитов произошло заметное и значительное увеличение числа лимфоцитов CD8 + население в % C4D14 ; это CD8 +-процентное увеличение не отличалось существенными различиями между CPd и Pd, лечащимися пациентами C1D14 , но в C4D14 увеличение CD8 +% были значительно выше для CPd, чем для Pd по сравнению с C1D1 (Рисунок 3 A ). CD4 + клетка в % сокращена at C4D14 по отношению к исходному уровню для обработки CPd и Pd (рис. 3 B ).

FIGURE 3 Лечение - специфическое воздействие CPd против Pd на подклассы Т-клеток. Площадки коробки и точки, составляющие % от соответствующей популяции Т-клеток по отношению к общим лимфоцитным воротам: (А) CD8 + Т ячеек (%) CD3 +/ CD4 −/ CD8 +); (B) CD4 + Т ячеек (%) CD3 +/ CD4 +/ CD8 -); (С) центральная память CD8 + клетки (%) CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA −/ CD62L +); (D) восторженная память CD8 + клетки (%) CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA −/ CD62L -); (Е) активировано CD8 + Т ячеек (%) CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/HLA-DR+); (F) активирован CD4 + Т ячеек (%) CD3 +/ CD4 +/ CD8 -/HLA-DR+. [Цифровую фигуру можно увидеть на wileyonlinelibrary.com.] CD8 + Население, центральная память CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA −/ CD62L +) и CD8 + восполняющая память ( CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA −/ CD62L -) увеличение в % как количества обработанных рукава, так и числа клеток памяти, оказывающих эффект, при CPd значительно больше, чем Pd (рис. 3 C,D ), в то время как наивный CD8 + ( CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA +/ CD62L +) и эффективный CD8 + ( CD3 +/ CD4 −/ CD8 +/ CD45RA +/ CD62L - численность населения в % сократилась при лечении как CPd, так и Pd (подтверждающая информация). По отношению к общему лимфоциту, % активированного (HLA-DR+) CD8 + T ячейки, а также CD4 + Т ячеек увеличены (рис. 3 А, Ф. Для CD8 + клетки, это увеличение в среднем % продолжалось C4D14 CPd по сравнению с Pd один; активирован CD8 + камеры для пациентов, получающих CPd, составляли медиану 28.1 % (дальность 6.5 % to 71.0 %) общего лимфоцитного бассейна. Кроме того, наблюдается рост в процентах от общего числа учащихся, получающих образование (см. Ki67 +) Клеточные подгруппы, находящиеся на лечении, оба CD4 + и CD8 + (Вспомогательная информация). Расширение CD8 + клетки составляли медиану 9.0 % (дальность 1.3 to 44.0 ) всех лимфоцитов, C4D14 для CPd; большинство из них CD8 + в клетках также показаны маркеры активации (подтверждающая информация). Предварительная обработка Т-клетки и их воздействие на реакцию и прогноз. Мы также изучили вопрос о том, является ли состав Т-клетки немедленной предварительной обработкой , связанные с реакцией на CPd или Pd. Низкая CD4 + количество клеток в % на исходном уровне было в значительной степени связано с низкой вероятностью достижения PR с лечением через CPd и Pd (р = 0.02 ). Не было никакой связи между CD8 + или в целом T-клетка CD3 +) % и чувствительность (р = 0.25 , p = 0.68 США, соответственно). Предварительная обработка C1D1 CD4 + % ячеек были в значительной степени связаны с PFS в обоих лечебных орудиях (р = 0.02 ). Пациенты ниже CD4 + Базисный показатель в % был все хуже, чем прогноз с более высоким показателем. Анализ чувствительности с использованием метода лечения CD4 % термина взаимодействия не выявило никаких признаков изменения воздействия, указывающих на эта исходная CD4 % были скорее прогнозными, чем прогнозными. В ходе дальнейшего анализа была выявлена тесная линейная связь между CD4 +% и относительный коэффициент развития (подтверждающая информация). Оптимальный двоичный порог 19.7 % CD4 + клетки использовались для определения низкого и высокого уровня CD4 + % группы пациентов (рис. 4 ). Медианная РПП 3.7 месяцев для тех, кто слаб CD4 + базисный показатель в % 95 % CI: 2.9 – 7.0 ) против 9.0 Месяцы для пациентов с высоким процентным показателем (%) 95 % CI: 6.2 – 15.6 ). Низкий базовый уровень CD4 + центральная память (%) CD3 +/ CD4 +/ CD8 −/ CD45RA −/ CD62L +) и восторженная память (%) CD3 +/ CD4 +/ CD8 −/ CD45RA −/ CD62L -) количество клеток, связанных также с более низким исходом (р = 0.03 , p = 0.12 США, соответственно). МЕСТА 4 Предварительная обработка C1D1 CD4 + % ячеек, связанных с отсутствием прогресса в выживании. Оптимальный двоичный порог 19.68 с Медианной РПП 3.7 месяцев для тех, кто слаб CD4 + базисный показатель в % 95 % CI: 2.9 – 7.0 ) против 9.0 Месяцы для большого количества (%) 95 % CI: 6.2 – 15.6 ) [Колоревую фигуру можно увидеть на Wileyonlinelibrary.com] MUKseven была специально разработана совместно с организацией пациентов &lt; &lt; Миэлома Великобритания &gt; &gt; в качестве испытания на оптимизацию лечения, в ходе которого было изучено доступное и доступное комбинированное лечение. Судебное разбирательство было направлено на информирование о практике вне рамок и в дополнение к стандартному нормативно-правовому механизму; и в качестве - испытание на обнаружение биомаркеров с плотным периферийным графиком отбора проб крови и костного мозга для изучения биологического воздействия доступной комбинации CPd только по сравнению с лицензированной комбинацией Pd. CPd продемонстрировал номинально более длительный прогресс в обеспечении свободного выживания (PFS) по сравнению с Pd; хотя и не достиг статистического значения, этот результат является безрезультатным из-за того, что судебный процесс оказался недостаточно эффективным из-за сокращения набора персонала для работы по найму. MUKseven . С наблюдаемыми 77 Мероприятия PFS, были 36 % мощности для обнаружения 2 Среднемесячный показатель РСПО, указанный в размере выборки. Доля респондентов также была выше, чем в случае Pd. Двое В настоящее время поступают сообщения о положительных испытаниях по сопоставлению CPd и Pd. 3 , 11 Baz et al. показали, что 5 - месячное совершенствование ППП путем добавления циклофосфамида с 70 между двумя руками. 3 Эксперимент также включал в себя стадию &quot; доза - пробежка &quot; , которая определяла 400 gg цикло еженедельно po в качестве оптимальной дозы. MUKseven принял стандарт 500 В то время в Соединенном Королевстве вечная доза циклосферы, широко применявшаяся с использованием циклофосфамида линалидомида и дексаметасона (CRd), тщательно отслеживалась безопасность и интенсивность доз. Мониторинг сокращения доз был заранее определенной целью: MUKseven и циклона, требуемое сокращение 28 ( 54.9 В исследовании было обнаружено, что у % пациентов. В группе CPd было большее количество серьезных неожиданных событий (SAEs), но отсутствовали избыточные случаи смертей, связанных с лечением. Недавнее публикация китайской группы изучения миеломы также демонстрирует значительно более длительный период без прогрессии (PFS) с CPd по сравнению с Pd в рандомизированном исследовании. 11 В связи с тем, что данное исследование не дает достаточных возможностей из-за необходимости преждевременно прекратить набор персонала, важно отметить, что в результате MUKseven не следует толковать как негативный вывод. Результаты, по нашему мнению, согласуются с внешними данными в пользу CPd, что делает CPd потенциальным вариантом лечения в условиях ограниченности ресурсов или когда исчерпаны другие целевые показатели лечения. :: Результаты обнаружения биомаркеров MUKseven :: являются информативными, несмотря на ограниченный набор персонала, при этом значительная доля набранных пациентов прошли продольное профилирование иммунных клеток в исходном и исходном порядке; C1D14 , повышение репрезентативности результатов. Отмеченные последствия Pd для состава клеток были подтверждены с высокой степенью уверенности, включая увеличение количества CD8 + T-камеры и, в частности, камера HLA-DR-положительный активированный CD4 + и CD8 + население. Кроме того, наши результаты свидетельствуют о конкретных последствиях добавления циклофосфамида с устойчивым увеличением числа CD3 + T-клетка % в целом и, в частности, увеличение числа активированных CD8 + клетки и увеличение CD8 + клетки воспоминаний в CPd, обработанные пациентами. Проект испытания и его анализ означают, что этот усиливающий эффект циклофосфамида может быть изолирован: помалидомид и дозы дексаметазона были одинаковыми в случае случайного применения оружия, и была учтена базовая межстационарная изменчивость состава клеток. Интересно отметить, что в ходе проведенной в последнее время работы была выявлена высокая доля CD8 + Клетки памяти Т, связанные с чувствительностью к анти-Б — клеточному созреванию антигена (BCMA). 12 , 13 , 14 , 15 В настоящее время изучается вопрос об оптимальном использовании ТЭС, включая стратегии предварительного обезвреживания в целях повышения эффективности Доля ответивших. Наши результаты указывают на потенциальную полезность CPd для детонации и увеличения состава иммунных клеток до прохождения лечения ТЭ или в качестве потенциала для переходной терапии после сбора лимфоцитов в контексте химерика антигенного рецептора T-клетка (CAR-T) в случае, если другие варианты лечения не применимы. Тем не менее, что важно, следует избегать использования циклофосфамида, как и в случае CPd, у пациентов, которые в соответствии с руководящими принципами Национальной комплексной сети раковых заболеваний (НКСН) могут пройти сбор лимфоцитов для клеточной терапии CAR-T в промежуточном будущем. Мы также продемонстрировали поразительную количественную связь между нижними CD4 + &quot; Клетки &quot; включают предварительную обработку и короче PFS по всему пистолету Pd и CPd. Согласно описанию, помалидомид стимулирует высокий уровень интерлейкина. 2 (IL‐ 2 ) производство преимущественно в CD4 + клетки. 16 Интересно, CD4 +% оставались неизменными с началом лечения Pd или CPd в рамках настоящего исследования, хотя процентная доля активированных CD4 + увеличены клетки, что может служить основанием для предварительной обработки CD4 + подсчет может иметь важное значение для последующего воздействия обработки. Помалидомид, вызванный ИЛ 2 Расшифровка в Т-клетках осуществляется при посредничестве Айлоса, и Айлос был продемонстрирован как подавляющий CD4 + цитотоксичное программирование. 17 Работа в Vivo показала, что истощение CD4 + клетки, но не другие типы клеток, такие, как CD8 + или натуральные клеточные клетки (NK) для отмены антимиеломной активности линалидомида в подшипниках иммунокомпетентных мышей 5 TGM1 Клетки миэломы. 18 Низкие уровни CD4 Таким образом, + клетки могут ограничивать ранний иммуногенный эффект против миэломы помалидомид. В качестве инструкции ИЛ 2 в основном наблюдались иммуномудуляторные препараты второго поколения (ИМИД), линалидомид и помалидомид, но едва ли с талидомидом, может быть, было бы особенно интересно изучить прогнозируемую значимость CD4 + базисные подсчеты также с более новыми связующими IMID церебронами, такими, как ибердомид и мезигдомид. 19 Помимо воздействия, измеряемого в настоящем исследовании, другие отсеки иммунных клеток, которые ранее, как сообщалось, имели отношение к циклофосфамиду, а также к активности помалидомида, включая клетки NK, треги или миэлоидные дезинфицирующие элементы. В данном случае оценка этих камер не проводилась, что является потенциальным ограничением данного исследования. Резюмируя вышесказанное, наши результаты свидетельствуют об увеличении доли респондентов с CPd по сравнению с Pd и о заметном и устойчивом обогащении популяций Т-клеток CPd, что может иметь будущие последствия для полезности CPd в контексте лечения на основе T-клеток. Эндрю Холл: Формальный анализ; концептуализация; методология; написание - первоначальный проект; написание - обзор и редактирование; подтверждение; визуализация. Уильям Э. Ресурсы. Расследование. Расследование. Расследование. Ресурсы. Гордон Кук: Расследование. Расследование. Расследование. Сара Р. Коричневый: концептуализация; формальный анализ; написание - обзор и редактирование; методология; надзор. Сэйди Робертс: Приобретение финансовых средств; управление проектами; обработка данных; проверка. Расследование. Катрина Уолкер: Официальный анализ. Расследование. Мартин Кайзер: концептуализация; расследование; написание – обзор и редактирование; написание – первоначальный проект; надзор. Этот эксперимент был разработан в рамках сети клинических испытаний на ранней стадии в Великобритании при финансовой поддержке компании &quot; Миэлома Великобритания &quot; и компании &quot; Селген &quot; . Сельген одобрил структуру исследования, но не внес никакого вклада в сбор данных, анализ данных, интерпретацию данных или составление доклада, поскольку это испытание было полностью спонсировано академическими кругами. Модель молекулярного риска была разработана при поддержке &lt; &lt; Миэломы Великобритания &gt; &gt; и Центра биомедицинских исследований НИПЧ при Институте раковых исследований и Королевской Марсденской больнице. КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ ЗАЯВЛЕНИЕ Мартин Кайзер: Вознаграждение: Ammgen, BMS/Celgene, Janssen, Takeda; Консультация или консультативная роль: Ammgen, AbbVie, BMS/Celgene, GSK, Janssen, Pfizer, Regeneron, Syteel Generals, Takeda; финансирование исследований: BMS/Celgene, Janssen; Путешествия, размещение, расходы: BMS/Celgene, Janssen, Takeda. Эндрю Холл: финансирование исследований: Янссен (Инст), Бристоль Майерс Скибб/Кельген (Инст). Сара Р Браун: Финансирование исследований: Астразенека (Инстека), Янссен (Инст), Бристол Майерс Скибб/Кельген (Инст), Адлай Нортье (Инст). Шарлотта Паулин: Вознаграждение: Эббви, Амген, Янсен, Сельген/БМС, Менарини Стемлин, Санофи. Консультативная или консультативная роль: Эбби, Амген, Janssen, Celgene/BMS, Sanofi, iTEOS, Pfizer. Гордон Кук: Вознаграждение: Амген, Янссен, Такеда; Консультативная или консультативная роль: Амген, Эббви, БМС/Кельген, ГКС, Янссен, Пфайзер, Такеда; финансирование исследований: Янссен, БМС/Кельген, Такеда. Все другие авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и получило национальное одобрение Национальной службы профессиональной этики для научных исследований в восточной части Англии, Кембридж (REC No: 15 /EE/ 0421 ). Письменное осознанное согласие было получено от всех отдельных участников, включенных в исследование. ТРИБУЛА РЕГИСТРАЦИЯ Это исследование было зарегистрировано в Международном стандартном контролируемом реестре пробных номеров, номер ISRCTN24593488 . Вспомогательная информация S1 . Этот процесс был разработан через сеть клинических испытаний на ранней стадии в Великобритании и финансировался компанией &lt; &lt; Миэлома Великобритания &gt; &gt; и компанией &lt; &lt; Селген &gt; &gt; . Помалидомид был предоставлен Celgene. Судебный процесс проходил под эгидой Лидского университета. Финансаторы исследования не играли никакой роли в разработке проекта исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или составлении доклада. WEP, AT и AG работали в компании Celgene. Мы благодарим Эрика Лоу за его поддержку от концепции к учебе. :: Авторы глубоко обязаны всем пациентам, о которых идет речь в этом исследовании, а также их семьям и опекунам. Мы хотели бы поблагодарить всех сотрудников, как бывших, так и присутствующих в участвующих больницах: Королевский Марсден, Королевский госпиталь им. королевы Елизаветы Бирмингем, госпиталь Св. Джеймса Лидса, Королевский госпиталь Лестера, Оксфордский госпиталь имперского колледжа, Белфаст, госпиталь Кристи, госпиталь &lt; &lt; Найнуэллс &gt; &gt; , Королевский госпиталь &lt; &lt; Сассек &gt; &gt; , госпиталь &lt; &lt; Сент Ричардс &gt; &gt; , &lt; &lt; Адденбрукс &gt; &gt; , &lt; &lt; Норфолк &gt; &gt; и госпиталь Норвичского университета, Больница Квинс-Бэртон, Королевские больницы Корнуолла, Королевский Ливерпуль, окружной госпиталь и университетская больница Северного Тиса. Авторы хотели бы поблагодарить Руководящий комитет по проведению судебных процессов в Клиническом бюро Соединенного Королевства в Миэломе и членов Комитета по мониторингу данных и этике, без которых судебное разбирательство было бы невозможным: Алан Антони, Карин Беллера, Грэм Джексон, Курли Моррис, Нуриа Порта, Саймон Правило, Крис Двенадцатс и Джеймс Васон. Авторы весьма признательны персоналу Института исследований клинических испытаний Лидса, без которого исследование было бы невозможным: Луиза Флэннаган, Дебби Шерратт, Аманда. Лилли Келли, Кирен Аджаб, Люси Бейли, Суджа Джордж, Мэтью Ньюби, Изобель Маккалли, Фиона Бруденелл Стро, Софи Макки, Холли Даффи, Рейчел Кернс, Джордж Блвитт, Ричард Брум, Рози Оуэнс, Катрина Уокер, Эми Дикинсон, Фрейзер Чадвик, Эмма Инглсон, Сэйди Робертс, Роберт Тейлор, Ребекка Лесли, Пейсли Уэйнрайт, Синад Джонс, Лора Клейтон, Эстел Олбисон, Амилиа Джонсон. Дополнительные бывшие члены лаборатории включались в презентации плакатов: Эми Шерборн, Сидра Эллис, Ким Шарп, Эми Прайс. ГК частично поддерживается Национальным научно-исследовательским институтом здравоохранения и медицинского обслуживания (НИХР) Лидсским центром биомедицинских исследований (БРЦ) (BRC) NIHR203331 ). Мнения Выражены мнения автора (авторов), а не обязательно автора (авторов) из НСЗ, НИПЧ или министерства здравоохранения и социального обеспечения. ЗАЯВЛЕНИЕ ДАННЫХ О ПРОИЗВОДСТВЕ ВСЕХ ЗАДАЧАХ В ОТНОШЕНИИ КАЖДЫХ УЧАСТНИКОВ Будут рассмотрены только просьбы, которые содержат обоснованное с методологической точки зрения предложение и предлагаемое использование данных которых было одобрено независимым руководящим комитетом. Предложения должны направляться соответствующему автору в первую очередь; для получения доступа, данных заказчикам потребуется подписать соглашение о доступе к данным.

Список литературы (на языке оригинала)

REFERENCES

1. Moreau P, Kumar SK, San Miguel J, Davies F, Zamagni E, Bahlis N, et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the international myeloma working group. Lancet Oncol. 2021;22(3):e105–e118.

2. Fatoki RA, Koehn K, Kelkar A, Al Hadidi S, Mehra N, Mian H, et al. Global myeloma trial participation and drug access in the era of novel therapies. JCO Glob Oncol. 2022;8:e2200119.

3. Baz RC, Martin TG III, Lin H‐Y, Zhao X, Shain KH, Cho HJ, et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. Blood. 2016;127(21):2561–2568.

4. Rodriguez‐Otero P, Sirvent M, González‐Rodríguez AP, Lavilla E, de Coca AG, Arguiñano JM, et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: real‐world analysis of the Pethema‐GEM experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(6):413–420.

5. Trudel S, Tessoulin B, Jullien M, Blin N, Gastinne T, Mahé B, et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma patients in a real‐life setting: a single‐center retrospective study. Ann Hematol. 2019;98(6):1441–1447.

6. Soekojo CY, Kim K, Huang S‐Y, Chim C‐S, Takezako N, Asaoku H, et al. Pomalidomide and dexamethasone combination with additional cyclophosphamide in relapsed/refractory multiple myeloma (AMN001)—a trial by the Asian myeloma network. Blood Cancer J. 2019;9(10):83.

7. Waldschmidt JM, Rasche L, Kortüm KM, Einsele H. Comprehensive review of bispecific antibody constructs in multiple myeloma: affinities, dosing strategies and future perspectives. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2024;25:309–315.

8. van de Donk NWCJ, Rasche L, Sidana S, Zweegman S, Garfall AL. T cell–redirecting bispecific antibodies in multiple myeloma: optimal dosing schedule and duration of treatment. Blood Cancer Discov. 2024;5(6):388–399.

9. Gandhi AK, Kang J, Havens CG, Conklin T, Ning Y, Wu L, et al. Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co‐stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4. Br J Haematol. 2014;164(6):811–821.

10. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9):1467–1473.

11. Kim JS, Song Y, Jen WY, Chim CS, Lee JJ, Yoon SS, et al. Randomized phase 3 study of pomalidomide cyclophosphamide dexamethasone versus pomalidomide dexamethasone in relapse or refractory myeloma: an Asian myeloma network study (AMN003). Blood Cancer J. 2025;15(1):155.

12. Verkleij CPM, O'Neill CA, Broekmans MEC, Frerichs KA, Bruins WSC, Duetz C, et al. T‐cell characteristics impact response and resistance to T‐cell–redirecting bispecific antibodies in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2024;30(14):3006–3022.

13. Cortes‐Selva D, Perova T, Skerget S, Vishwamitra D, Stein S, Boominathan R, et al. Correlation of immune fitness with response to teclistamab in relapsed/refractory multiple myeloma in the MajesTEC‐1 study. Blood. 2024;144(6):615–628.

14. Firestone RS, McAvoy D, Shekarkhand T, Serrano E, Hamadeh I, Wang A, et al. CD8 effector T cells enhance teclistamab response in BCMA‐exposed and ‐naïve multiple myeloma. Blood Adv. 2024;8(7):1600–1611.

15. Friedrich MJ, Neri P, Kehl N, Michel J, Steiger S, Kilian M, et al. The pre‐existing T‐cell landscape determines the response to bispecific T‐cell engagers in multiple myeloma patients. Cancer Cell. 2023;41(4):711–725.e6.

16. Schafer PH, Gandhi AK, Loveland MA, Chen RS, Man H‐W, Schnetkamp PPM, et al. Enhancement of cytokine production and AP‐1 transcriptional activity in T cells by thalidomide‐related immunomodulatory drugs. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305(3):1222–1232.

17. Read KA, Jones DM, Pokhrel S, Hales EDS, Varkey A, Tuazon JA, et al. Aiolos represses CD4+ T cell cytotoxic programming via reciprocal regulation of TFH transcription factors and IL‐2 sensitivity. Nat Commun. 2023;14(1):1652.

18. Zhang L, Bi E, Hong S, Qian J, Zheng C, Wang M, et al. CD4 + T cells play a crucial role for lenalidomide in vivo anti‐tumor activity in murine multiple myeloma. Oncotarget. 2015;6(34):36032–36040.

19. Amatangelo M, Flynt E, Stong N, Ray P, Van Oekelen O, Wang M, et al. Pharmacodynamic changes in tumor and immune cells drive iberdomide's clinical mechanisms of activity in relapsed and refractory multiple myeloma. Cell Rep Med. 2024;5(6):101571.

Associated Data

Supplementary Materials

Data S1.

Data Availability Statement

Any requests for individual participant data will be reviewed by the trial management group in the first instance and considered following completion of all primary and secondary end‐point analyses of the trial. Only requests that have a methodologically sound proposal and whose proposed use of the data has been approved by the independent trial steering committee will be considered. Proposals should be directed to the corresponding author in the first instance; to gain access, data requestors will need to sign a data access agreement.