Human and mouse genetic studies have demonstrated a role for DNA mismatch repair (MMR) molecular machines in modulating the rate of somatic expansion of the huntingtin (HTT) CAG repeats, and onset and progression of Huntington's Disease (HD). MutSβ, a key component of the MMR pathway, is a heterodimeric protein of MSH2 and MSH3 that recognizes and initiates the repair of extrahelical DNA extrusions. Loss-of-function of mouse Msh3 and reduced-expression alleles of human MSH3 lead to slower rates of somatic expansion and delayed disease onset in humans, signifying MSH3 as a promising therapeutic
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hearing relies upon speedy synaptic transmission of sound information from inner hair cells (IHCs) to spiral ganglion neurons. To accomplish this, IHCs use a sophisticated presynaptic machinery including the multi-C2 domain protein otoferlin that is affected by human deafness mutations. Otoferlin is essential for IHC exocytosis, but how it binds Ca2+ and the target membrane to serve synaptic vesicle (SV) tethering, docking, and fusion remained unclear. Here, we obtained cryo-electron microscopy structures of otoferlin and employed molecular dynamics simulations of membrane binding. We show tha
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Vaccination strategies against HIV-1 aim to elicit broadly neutralizing antibodies (bnAbs) using prime-boost regimens with HIV envelope (Env) immunogens. Epitope mapping has shown that early antibody responses are directed to easily accessible nonneutralizing epitopes on Env instead of bnAb epitopes. Autologously neutralizing antibody responses appear upon boosting, once immunodominant epitopes are saturated. Here, we use electron microscopy-based polyclonal epitope mapping (EMPEM) to elucidate how repeated immunization with HIV Env SOSIP immunogens results in the generation of Ab2α anti-idiot
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
As the global burden of SARS-CoV-2 infections escalates, so does the evolution of viral variants with increased transmissibility and pathology. In addition to this entrenched diversity, RNA viruses can also display genetic diversity within single infected hosts with co-existing viral variants evolving differently in distinct cell types. The BriSΔ variant, originally identified as a viral subpopulation from SARS-CoV-2 isolate hCoV-19/England/02/2020, comprises in the spike an eight amino-acid deletion encompassing a furin recognition motif and S1/S2 cleavage site. We elucidate the structure, fu
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка службы здравоохранения СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The increase in multi-drug resistant pathogenic bacteria is making our current arsenal of clinically used antibiotics obsolete, highlighting the urgent need for new lead compounds with distinct target binding sites to avoid cross-resistance. Here we report that the aromatic polyketide antibiotic tetracenomycin (TcmX) is a potent inhibitor of protein synthesis, and does not induce DNA damage as previously thought. Despite the structural similarity to the well-known translation inhibitor tetracycline, we show that TcmX does not interact with the small ribosomal subunit, but rather binds to the l
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Severe acute respiratory syndrome (SARS) and Middle East respiratory syndrome (MERS) coronaviruses (CoVs) are zoonotic pathogens with high fatality rates and pandemic potential. Vaccine development focuses on the principal target of the neutralizing humoral immune response, the spike (S) glycoprotein. Coronavirus S proteins are extensively glycosylated, encoding around 66-87 N-linked glycosylation sites per trimeric spike. Here, we reveal a specific area of high glycan density on MERS S that results in the formation of oligomannose-type glycan clusters, which were absent on SARS and HKU1 CoVs.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease (AD) is a fatal neurodegenerative disorder in humans and the main cause of dementia in aging societies. The disease is characterized by the aberrant formation of β-amyloid (Aβ) peptide oligomers and fibrils. These structures may damage the brain and give rise to cerebral amyloid angiopathy, neuronal dysfunction, and cellular toxicity. Although the connection between AD and Aβ fibrillation is extensively documented, much is still unknown about the formation of these Aβ aggregates and their structures at the molecular level. Here, we combined electron cryomicroscopy, 3D recon
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In mammalian cells, autophagosomes can reach diameters of over 1000 nm within 30 min after triggering starvation, but how such substantial amounts of membranes can be synthesized remains elusive. The phagophore initiation needs the lipid kinase PIK3C3-Complex 1 (PtdIns3K-C1), which produces phosphatidylinositol-3-phosphate (PtdIns3P). PtdIns3P recruits WIPI2 that facilitates lipidation of mammalian ATG8 (mATG8) family proteins on phagophores. Here we show that recombinant membrane-coupled GABARAP binds to and potently activates PtdIns3K-C1. By a combination of cryo-electron microscopy, structu
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hepatitis C virus (HCV) affects 47 million people and causes 239,000 deaths annually, yet no vaccine is on the horizon. Generating a stable native-like mimic of the envelope complex E1E2, the only target for known neutralizing antibodies, is an important aim for HCV vaccine development. Starting from a recombinant E1E2 design that utilizes a leucine zipper for proper folding, we used an iterative structure-based design approach to engineer antigens with at least 100-fold stronger binding to conformational antibodies and increased thermal stability. These new E1E2 designs facilitate production
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Venous thrombosis (VT) is a common vascular disease associated with reduced survival and a high recurrence rate. VT is initiated by the accumulation of platelets and neutrophils at sites of endothelial cell activation. A role for platelet αIIbβ3 in VT is not established, a task complicated by the increased bleeding risk caused by partial agonists such as tirofiban. Here, we show that m-tirofiban, a modified version of tirofiban, does not agonize αIIbβ3 based on lack of neoepitope expression and the cryo-EM structure of m-tirofiban/full-length αIIbβ3 complex. m-tirofiban abolishes agonist-induc
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Type A γ-aminobutyric acid receptors (GABAARs) are the principal inhibitory receptors in the brain and the target of a wide range of clinical agents, including anaesthetics, sedatives, hypnotics and antidepressants1-3. However, our understanding of GABAAR pharmacology has been hindered by the vast number of pentameric assemblies that can be derived from 19 different subunits4 and the lack of structural knowledge of clinically relevant receptors. Here, we isolate native murine GABAAR assemblies containing the widely expressed α1 subunit and elucidate their structures in complex with drugs used
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The liver takes up bile salts from blood to generate bile, enabling absorption of lipophilic nutrients and excretion of metabolites and drugs1. Human Na+-taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) is the main bile salt uptake system in liver. NTCP is also the cellular entry receptor of human hepatitis B and D viruses2,3 (HBV/HDV), and has emerged as an important target for antiviral drugs4. However, the molecular mechanisms underlying NTCP transport and viral receptor functions remain incompletely understood. Here we present cryo-electron microscopy structures of human NTCP in complexes w
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Global emergencies caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), Middle-East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) and SARS-CoV-2 significantly endanger human health. The spike (S) glycoprotein is the key antigen and its conserved S2 subunit contributes to viral entry by mediating host-viral membrane fusion. However, structural information of the post-fusion S2 from these highly pathogenic human-infecting coronaviruses is still lacking. We used single-particle cryo-electron microscopy to show that the post-fusion SARS-CoV S2 forms a further rotated HR1-HR2 six-h
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Herpesviridae is a vast family of enveloped DNA viruses that includes eight distinct human pathogens, responsible for diseases that range from almost asymptomatic to severe and life-threatening. Epstein-Barr virus infects B-cells and epithelial cells, causing infectious mononucleosis, as well as a number of cancers. Epstein-Barr infection cannot be cured since neither vaccine nor antiviral drug treatments are available. All herpesviruses contain a linear double-stranded DNA genome, enclosed within an icosahedral capsid. Viral portal protein plays a key role in the procapsid assembly and DNA pa
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Previously, the livers of patients suffering from acute liver failure (ALF), a potentially fatal syndrome arising from infection by Hepatitis B Virus (HBV), were found to contain massive amounts of an antibody specific for the core antigen (HBcAg) capsid. We have used cryo-electron microscopy and molecular modeling to define its epitope. HBV capsids are icosahedral shells with 25Å-long dimeric spikes, each a 4-helix bundle, protruding from the contiguous "floor". Of the anti-HBcAg antibodies previously characterized, most bind around the spike tip while one binds to the floor. The ALF-associat
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Germline targeting vaccination strategies against highly variable pathogens such as HIV aim to elicit broadly neutralizing antibodies (bnAbs) with particular immunogenetic or structural features. The V2 apex of the HIV Env protein is a promising target for a class of bnAbs that contain conserved structural motifs in the heavy chain complementarity determining region 3 (CDRH3). Here, we show that these structural motifs are targetable by vaccination by characterizing V2 apex "axe-like" CDRH3s in the human repertoire and developing immunogens capable of engaging them. We determined the frequency
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
As a chronically replicating virus, HIV has evolved extreme sequence variability and effective shielding of functionally constrained spike protein determinants by host-derived glycans1. Broadly neutralizing antibodies, although rare, can be isolated from people living with HIV, revealing conserved envelope glycoprotein (Env) sites as key targets for vaccine development2-4. One such target is the apex of the Env spike. Here we identify a vaccination strategy using heterologous HIV Env trimers covalently coupled to liposomes for multivalent display that resulted in the elicitation of cross-neutr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DEK is a highly conserved chromatin-associated oncoprotein that has important roles in regulating chromatin dynamics and stem cell fate. Dysregulation of DEK is associated with stem cell dysfunction and cancers, including acute myeloid leukemia. Despite its importance in chromatin regulation, the structural mechanisms underlying DEK's interaction with chromatin and its influence on gene regulation remain poorly understood. Here we combined cryogenic electron microscopy (cryo-EM), biochemical and cellular approaches to investigate the molecular mechanisms and functional importance of DEK's inte
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UNLABELLED: Chikungunya virus (CHIKV) poses a severe threat to global public health. The interaction between CHIKV nsP3 and host G3BP1 is critical for viral replication. However, the exact structural mechanism of the nsP3-G3BP1 interaction is scarce. Here, we report a cryo-electron microscopy structure of an octameric-heterotrimer formed by CHIKV nsP3 peptide (designated as CHIKV-43) in complex with the nuclear translocation factor 2-like (NTF2L) domain of G3BP1. The overall structure presents a double-layer ring scaffold. Two FGDF motifs and two alpha helices of CHIKV-43 are essential to bind
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Carnitine is essential for the import of long-chain fatty acids into mitochondria, where they are used for energy production. The carnitine transporter OCTN2 (novel organic cation transporter 2, SLC22A5) mediates carnitine uptake across the plasma membrane and as such facilitates fatty acid metabolism in most tissues. OCTN2 dysfunction causes systemic primary carnitine deficiency (SPCD), a potentially lethal disorder. Despite its importance in metabolism, the mechanism of high-affinity, sodium ion-dependent transport by OCTN2 is unclear. Here we report cryo-EM structures of human OCTN2 in thre
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования