Despite the identification of over 600 E3 ligases, current proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) predominantly rely on CRBN and VHL. Recently, GID4, a substrate receptor of the CTLH E3 ligase complex, emerged as a promising alternative handle. Herein, through structural simplification of a known GID4 ligand, we developed compound a11 as a potent GID4-recruiting BRD4 degrader. Compound a11 induced efficient, selective, and GID4-dependent BRD4 degradation via the ubiquitin-proteasome pathway (DC50 = 0.21 ± 0.04 μM). Crucially, a11 maintained degradation activity in VHL- and CRBN-deficient mod…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pulmonary hypertension (PH) is a progressive, life-threatening cardiovascular disorder. It features irreversible pulmonary vascular remodeli … ality control. UPS-targeted small-molecule agents, proteasome inhibitors, and proteolysis-targeting chimeras have therapeutic potential for PH. They also face notable translational challenges. Ubiquitination provides new mechanistic insights into PH pathogenesis and identifies innovative avenues for targeted therapy.
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Serum albumin accumulates in tumors and is widely exploited for drug delivery, but its accumulation and function in nonmalignant cells are less understood. Here, we show that tumor-associated macrophages (TAMs) are the dominant nonmalignant albumin-accumulating population in mouse tumors and exhibit the highest per-cell uptake. Bone marrow chimeras and adoptive transfer established a myeloid-intrinsic role for the neonatal Fc receptor (FcRn) in macrophage albumin uptake and monocyte-to-TAM maturation. FcRn loss reduced the intratumoral TAM-to-monocyte ratio approximately 3-fold. Albumin defici…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Small molecules can induce protein degradation by hijacking natural degrons, but most degraders rely on the same proteasome-targeting degron. Motivated by the need for chemically exploitable degrons, this study leverages the lysosome-targeting methylarginine degron for the development of methylarginine-targeting chimeras (MrTACs). First, lysosomal-capture proteomics identify substrates naturally modified by methylarginine degrons. Next, a tag-based protein library is used for understanding the characteristics that affect degradation by MrTACs, which induces methylarginine degrons by recruiting…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cereblon (CRBN)-recruiting PROTACs (proteolysis-targeting chimeras) are among the most clinically advanced degraders but remain challenging to chemically modify for translation to prodrug-based delivery strategies. Here, we report three orthogonal approaches-triazole quaternization, tertiary-amine alkylation, and installation of a hydroxyl linker-that enable chemoselective, high-yielding syntheses of CRBN-recruiting PROTAC prodrugs. These strategies allow incorporation of self-immolative linkers whose cleavage kinetics can be predictably tuned to release the parent PROTAC, which is demonstrate…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Serum mitochondrial DNA (mtDNA) fragments act as proinflammatory damage-associated molecular patterns (DAMPs), and have been linked to outco … mprove variant detection, we introduced a novel "read mismatch percentage" to identify NUMT-induced chimeras, enabling identification of mtDNA variants linked to survival and post-acute quality of life. This workflow supports the need for further studies on serum mtDNA variants to predict acute and long-term outcomes in critical illness.
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs) are heterobifunctional molecules that induce the selective degradation of a protein of interest by recruiting an E3 ubiquitin ligase, thereby triggering ubiquitination and proteasomal clearance. As part of the broader targeted protein degradation (TPD) paradigm, PROTACs offer a powerful strategy to eliminate pathogenic proteins that are difficult to modulate with traditional occupancy-based inhibitors. However, their clinical translation is often limited by poor aqueous solubility, suboptimal cellular permeability, and off-target effects. Notably, some …
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Viral proteases are critical targets in antiviral drug development due to their essential role in the viral lifecycle and high conservation … nced strategies, including allosteric inhibition, dual-target inhibition, and Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTAC) to overcome drug resistance. This review also explores the cutting-edge applications of artificial intelligence (AI) for viral protease-based antiviral drug discovery, providing valuable insights for the rational design and development of …
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Primordial germ cells (PGCs) are reproductive stem cells that are valuable for avian biobanking and germline transmission. However, their lo … ures demonstrated sufficient gonadal reconstitution of host embryos to produce zebra finch germline chimeras and donor-derived offspring. This study demonstrates the minimal viability of short-term songbird gonadal cultures, and offers a roadmap to improve the longevity and self-renewal of non-poultry avian PGC cultures.
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Type 1 innate lymphoid cells (ILC1s) respond to infections and tumors by producing IFN-γ. Although RAR-related orphan receptor α (RORα) is required for ILC2s and some ILC3s, its role in ILC1 development remains controversial. To investigate the role of RORα in ILC1s, we analyzed bone marrow (BM) chimeras of RORα-deficient mice. ILC1s derived from RORα-deficient BM cells were significantly reduced in various tissues, including the intestine, indicating a hematopoietic cell-intrinsic need for RORα in ILC1 development. Developmental stage-specific RORα-deficient mice showed a decrease in adult li…
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
FLT3 inhibitors (FLT3i) are effective for treating acute myeloid leukemia (AML), but acquired and adaptive resistance pose significant challenges. Therefore, finding a novel AML therapy that overcomes resistance is necessary. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) are a new approach in drug discovery, offering a promising strategy for targeting FLT3 mutations in the development of effective anti-AML therapies. Our previous study found that simultaneously targeting FLT3 and CHK1 can upregulate p53 level and downregulate c-Myc level, thus overcoming adaptive resistance. We combined the merits …
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) using proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) offers advantages over occupancy-based inhibitors but faces challenges, including ligand discovery and cellular permeability. To address these limitations, we developed Re2, a metallo-PROTAC integrating a covalent rhenium(I) complex warhead targeting SARS-CoV-2 main protease (Mpro) Cys145 with the cereblon E3 ligase ligand pomalidomide. Re2 induced effective intracellular Mpro degradation at 100 nM within 72 h, which is significantly below its parent complex's enzymatic inhibition concentration. In vitro and ex v…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
This paper explores the complementarity of Nishida Kitarō's relational ontology with Western bioethics in addressing novel moral dilemmas arising from advanced neural technologies, including brain organoids, human-animal chimeras, and biocomputational systems. Nishida's philosophy transcends the subject-object dichotomy by emphasizing the interconnectedness and co-creative nature of all beings, thereby reframing traditional questions of moral status, personhood, and consent. We examine recent scientific advances and policy debates to demonstrate that Nishida's approach not only enriches ethica…
Историческая статьяСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cereblon (CRBN)-based protein degradation, via molecular glue degraders (MGDs) and proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), is a promising cancer treatment strategy in targeted protein degradation (TPD). However, novel degraders discovery remains limited due to the lack of robust, high-throughput screening (HTS) methods for processing pools of purified compounds or complex chemical synthesis mixtures. Here, we introduce an innovative HTS strategy that employs a highly sensitive, fluorescence-coupled ubiquitination assay to identify CRBN-based degraders. This approach tracks ubiquitinated targ…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Molecular hybridization often leads to derivatives with better pharmacokinetic properties and different biological effects than their parent compounds. Several N-substituted benzoxazolone - estradiol chimeras sharing a common benzene ring were prepared by N-alkylation or N-arylation via Chan-Lam cross-coupling of their pre-synthesized unsubstituted precursors. Both the 2,3- and 3,4-fused regioisomers were obtained in good yields and a comparison of the in vitro anticancer activity revealed useful structure-activity relationships. N-Substitution led to benzoxazolone derivatives with high cancer…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Target-anchored monovalent degraders are more drug-like than their bivalent counterparts, Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), while offering greater target specificity control than E3 ligase-anchored monovalent degraders, also known as molecular glues. However, their discovery has typically been serendipitous, and the rules governing their identification remain unclear. This study focuses on the intentional discovery of SMARCA2/A4 monovalent degraders using a library based on SMARCA2/A4 bromodomain-binding ligands. Compound G-6599 emerged as a lead candidate, showing exceptional degradat…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeting antiapoptotic proteins BCL-xL, BCL-2, and BCL-w has been extensively investigated for cancer treatment. However, robust inhibition of BCL-xL by conventional inhibitors, such as ABT-263, causes thrombocytopenia, a notable drawback that limits the clinical utility of this strategy. To overcome this on-target toxicity, BCL-xL-selective and BCL-xL/BCL-2 dual-targeting proteolysis targeting chimeras (PROTACs) have been developed as alternative therapeutic strategies. In this study, we report a new generation of ABT-263-based PROTACs designed to leverage a novel solvent-exposed region on t…
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Type 1 innate lymphoid cells (ILC1s) and conventional natural killer cells belong to the group 1 ILCs (gILC1), characterized largely by T-bet expression and interferon γ secretion. While much has been done to define factors that regulate the development, differentiation, and effector functions of both cell types, little is known about what controls gILC1 homeostasis. Here, mixed bone marrow chimeras were used to define the role of type I interferon receptor (IFNAR) signaling in regulating gILC1 in the spleen and liver at homeostasis and during murine cytomegalovirus infection. We show that bas…
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Huntington's disease (HD) is a devastating, autosomal-dominant inherited, neurodegenerative disorder characterized by progressive motor defi … ule splicing modulators; and novel methods to clear the mHTT protein, such as proteolysis-targeting chimeras. We mainly focus on the ongoing clinical trials and the latest pre-clinical studies to explore the progress of emerging potential HD therapeutics.
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inhibition of immunocyte infiltration and activation has been suggested to effectively ameliorate nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Paire … mulation and fibrosis progression in the livers of NASH mice. In addition, PirB-/- bone marrow (BM) chimeras abrogate ANGPTL8-induced MDM migration to the liver. And yet, PirB ectodomain protein could ameliorate NASH by sequestering ANGPTL8. Furthermore, LILRB2-ANGPTL8 binding-promoted MDM migration and inflammatory activation are also observed in human p …
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования