Currently, there is no effective treatment for metastatic uveal melanoma (UVM). Here, we aimed to identify the mechanism involving intrinsic chemoresistance of metastatic UVM and the relevant therapeutic targets for UVM. We analyzed cohorts of 80 and 67 patients with primary UVM and skin cutaneous melanoma (SKCM), respectively, using The Cancer Genome Atlas dataset. Mutational burdens identified by whole exome sequencing were significantly lower in UVM than in SKCM patients. COSMIC mutational signature analysis identified that most of the mutations in UVM patients (>90%) were associated with s
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Metabolic pathways fuel tumor progression and resistance to stress conditions including chemotherapeutic drugs, such as DNA damage response (DDR) inhibitors. Yet, significant gaps persist in how metabolic pathways confer resistance to DDR inhibition in cancer cells. Here, we employed a metabolism-focused CRISPR knockout screen and identified genetic vulnerabilities to DDR inhibitors. We unveiled Peroxiredoxin 1 (PRDX1) as a synthetic lethality partner with Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) kinase. Tumor cells depleted of PRDX1 displayed heightened sensitivity to ATM inhibition in vitro and i
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related protein (ATR) plays a crucial role in regulating the cellular DNA-damage response (DDR), making it a promising target for antitumor drug development through synthetic lethality. In this study, we present the discovery and detailed characterization of AD1058, a highly potent and selective ATR inhibitor, with good preclinical pharmacokinetic profiles. AD1058 exhibits superior efficacy in inhibiting cell proliferation, disrupting the cell cycle, and inducing apoptosis compared to AZD6738. AD1058 displays potent antitumor effects as a single agent
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
(-)-Lomaiviticin A (1) and the monomeric lomaiviticin aglycon [aka: (-)-MK7-206, (3)] are cytotoxic agents that induce double-strand breaks (DSBs) in DNA. Here we elucidate the cellular responses to these agents and identify synthetic lethal interactions with specific DNA repair factors. Toward this end, we first characterized the kinetics of DNA damage by 1 and 3 in human chronic myelogenous leukemia (K562) cells. DSBs are rapidly induced by 3, reaching a maximum at 15 min post addition and are resolved within 4 h. By comparison, DSB production by 1 requires 2-4 h to achieve maximal values an
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ovarian cancer remains the most lethal gynecologic malignancy, with acquired platinum resistance accounting for the majority of treatment failures. Ferroptosis, an iron-dependent form of regulated cell death driven by lipid peroxidation, has emerged as a metabolic vulnerability that therapy-resistant cancers cannot fully evade. This review examines the relationship between ferroptosis and chemotherapy resistance in high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), analyzing the GPX4 antioxidant axis, polyunsaturated fatty acid biosynthesis, and iron homeostasis. We highlight recent discoveries includi
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Activating mutations in PIK3CA (encoding the p110α kinase) are among the most frequent oncogenic drivers in human tumors. The two major hotspot mutations, E545K (helical domain) and H1047R (kinase domain), both hyperactivate PI3K-AKT signaling, yet they exhibit distinct functional behaviors and differential drug sensitivities. The mutation-specific protein-protein interaction (PPI) networks underlying the differences, however, remain largely unexplored. In this study, we established experimental approaches to identify proteins in proximity to oncogenic PI3K using biotin ligase-based proximity
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), one of the most lethal cancers, is driven by oncogenic KRAS mutations. Farnesyl thiosalicylic acid (FTS), also known as salirasib, is a RAS inhibitor that selectively dislodges active RAS proteins from cell membrane, inhibiting downstream signaling. FTS has demonstrated limited therapeutic efficacy in PDAC patients despite being well tolerated.
METHODS: To improve the efficacy of FTS in PDAC, we performed a genome-wide CRISPR synthetic lethality screen to identify genetic targets that synergize with FTS treatment. Among the top candidates,
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The lethal toxin (LT) of Bacillus anthracis, composed of the protective antigen (PA) and the lethal factor (LF), plays an essential role in anthrax pathogenesis. PA also interacts with the edema factor (EF, 20% identity with LF) to form the edema toxin (ET), which has a lesser role in anthrax pathogenesis. The first recombinant antibody fragment directed against LF was scFv 2LF; it neutralizes LT by blocking the interaction between PA and LF. Here, we report that scFv 2LF cross-reacts with EF and cross-neutralizes ET, and we present an in silico method taking advantage of this cross-reactivity
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Loss of function mutation in FBXW7, an E3 ubiquitin ligase, is associated with good prognosis and early glucocorticoid treatment response in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) by unknown mechanisms. Here, we show that FBXW7 targets the glucocorticoid receptor α (GRα) for ubiquitylation and proteasomal degradation in a manner dependent on glycogen synthase kinase 3 β-mediated phsophorylation. FBXW7 inactivation caused elevated GRα levels, and enhanced the transcriptional response to glucocorticoids. There was significant enhancement of GR transcriptional responses in FBXW7-de
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Genomic information is being used to develop robust prognostic and predictive biomarkers that will provide companion diagnostics for emerging molecular targeted therapies. The genetics and associated molecular pathways in ovarian cancer are increasingly being used for the development of novel targeted drugs with a much greater therapeutic specificity than standard chemotherapy. This review will provide an update on recent research on the therapeutic opportunities presented by mutational alterations to the epidermal growth factor receptor (EGFR) and phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K/AKT/mTOR
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutations in tumor protein p53 (TP53) and ataxia telangiectasia mutated (ATM) genes are frequently observed across various solid and hematologic malignancies and are associated with genomic instability, treatment resistance, and poor clinical outcomes. These alterations compromise the G1/S cell cycle checkpoint and increase cellular dependence on compensatory DNA damage response (DDR) pathways, including the ataxia telangiectasia and Rad3-related protein kinase (ATR)-checkpoint kinase 1 (CHK1)-WEE1 G2 checkpoint kinase (WEE1) axis. This has led to the development of DDR-targeted therapies that
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Therapeutic resistance remains a major obstacle to durable cancer control, with functional reprogramming of the DNA damage response (DDR) network playing a central role. The poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) family, particularly PARP1 and PARP2, is crucial for maintaining genomic integrity. By exploiting synthetic lethality, PARP inhibitors (PARPi) selectively target tumors with homologous recombination deficiency (HRD) and are integral to precision therapy in ovarian, breast, and prostate cancers. However, over 40% of patients with BRCA1/2 alterations develop resistance, and patient eligibil
Полный текст найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Pancreatic cancer (PC) is a major cause of cancer death. In an effort to improve treatment strategies and outcomes, DNA damage repair (DDR) pathways have been introduced as a new target in PC and in other cancers, through the exploitation of synthetic lethality. Furthermore, genes involved in DDR are among the major determinants of cancer susceptibility. In addition to the well-known BRCA1 and BRCA2 genes, a plethora of other targets in the same pathways are now emerging.
METHODS: We analyzed samples from 60 patients, affected by PC and already tested for BRCA, using a panel with
СтатьяНаблюдательное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute Myeloid Leukemia (AML) remains challenging to treat, especially in cases with mutations in the BCL-6 co-repressor (BCOR), which are associated with poor prognosis and chemo-resistance. In this study, we reveal a synthetic lethal interaction between BCOR and dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). We demonstrate that BCOR-deficient cells have a heightened sensitivity to DHODH inhibitors such as brequinar and leflunomide, that are already in clinical use. We confirm that DHODH inhibition selectively induces cell death in BCOR-mutant cells in multiple cellular models, in malignant and non-mal
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Small cell carcinoma is a highly lethal cancer variant often found with neuroendocrine (NE) features, as exemplified by small cell lung cancer and small cell NE prostate cancer (SCPC). A genome-wide CRISPR dependency screen using SCPC models generated through human prostate cell transformation identifies a requirement for the transcription factor E2F3. E2F3 dependency is linked to RB inactivation, a near universal occurrence across small cell cancers. The requirement for E2F3 is shared by RB-deficient cells originating from the prostate, lung, and adnexa. In RB-deficient cancer cells, E2F3 inh
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC), particularly when associated with breast cancer susceptibility gene 1/2 (BRCA1/2) alterations or homologous recombination deficiency (HRD), remains therapeutically challenging because DNA repair vulnerabilities coexist with molecular heterogeneity, resistance, and toxicity constraints. This narrative review synthesizes mechanistic, preclinical, clinical, and translational evidence on DNA damage response (DDR)-targeted and synthetic lethality-based strategies in TNBC. We summarize TNBC biological heterogeneity, current biomarker-guided treatment options, me
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Combination therapies to induce mixed-type cell death and synthetic lethality have the potential to overcome drug resistance in cancer. In this study, we demonstrated that the curcumin-enhanced cytotoxicity of cisplatin/carboplatin in combination with gemcitabine was associated with Aurora A suppression-mediated G2/M arrest, and thus apoptosis, as well as MEK/ERK-mediated autophagy in human bladder cancer cells. Animal study data confirmed that curcumin combined with cisplatin/gemcitabine reduced tumorigenesis of xenograft in mice and this phenomenon was associated with elevated expressions of
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Werner syndrome helicase (WRN) is a RecQ-family DNA helicase essential for genome maintenance and is a synthetic lethal target in microsatellite instability-high (MSI-H) cancers. Despite its therapeutic promise, the conformational dynamics that enable WRN to unwind DNA, and how inhibitors disrupt this activity, remains poorly understood. Here, we present crystal structures of apo WRN and WRN bound to single-stranded DNA (ssDNA), capturing key conformations in the helicase catalytic cycle. These structures reveal how WRN engages DNA through conserved polar and aromatic interactions, and how dom
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UNLABELLED: Mutations of the FGFR family members are frequently observed in metastatic bladder cancer. The development of erdafitinib, a pan-FGFR inhibitor, provided a significant therapeutic advance in bladder cancer, but resistance still limits its efficacy. In this study, we performed an unbiased whole-genome CRISPR-Cas9 synthetic lethal screen on FGFR-mutant bladder cancer cell lines treated with erdafitinib and identified spermidine synthase (SRM) as a critical contributor to erdafitinib resistance. Moreover, hypusinated eIF5A, catalyzed by SRM-mediated spermidine production, facilitated
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inactivating mutations of the CREBBP and EP300 acetyltransferases are among the most common genetic alterations in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL). Here, we examined the relationship between these two enzymes in germinal center (GC) B cells, the normal counterpart of FL and DLBCL, and in lymphomagenesis by using conditional GC-directed deletion mouse models targeting Crebbp or Ep300. We found that CREBBP and EP300 modulate common as well as distinct transcriptional programs implicated in separate anatomic and functional GC compartments. Consistently, deletion
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования