The synthetic lethal interaction between poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibition and homologous recombination (HR)-deficiency, particularly in BRCA1/2-mutant tumors, has emerged as an effective strategy for cancer therapy. GEN1, a structure-selective endonuclease that resolves Holliday junctions (HJs) during HR, represents an attractive antitumor target. However, effective small-molecule GEN1 inhibitors have yet to be reported. Here, we established a fluorescence resonance energy transfer (FRET)-based high-throughput screening platform and identified the natural flavonoid scutellarin (SC
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Neurofibromatosis type I (NF1) is a common cancer predisposition syndrome caused by heterozygous loss-of-function mutations in the tumor-suppressor gene NF1. Individuals with NF1 develop benign tumors of the peripheral nervous system (neurofibromas), originating from the Schwann cell (SC) lineage after somatic loss of the wild-type NF1 allele, some of which progress further to malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST). There is only one FDA-approved targeted therapy for symptomatic plexiform neurofibromas and none approved for MPNSTs. The genetic basis of NF1 syndrome makes associated t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: The majority of BRCA1-mutant breast cancers are characterized by a triple-negative phenotype and a basal-like molecular subtype, associated with aggressive clinical behavior. Current treatment options are limited, highlighting the need for the development of novel targeted therapies for this tumor subtype.
METHODS: Our group previously showed that EZH2 is functionally relevant in BRCA1-deficient breast tumors and blocking EZH2 enzymatic activity could be a potent treatment strategy. To validate the role of EZH2 as a therapeutic target and to identify new synergistic drug combinati
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Adenine nucleotide translocase (Ant) is the most abundant protein on the mitochondrial inner membrane (MIM) primarily involved in ADP/ATP exchange. Ant also possesses a discrete membrane uncoupling activity. Specific mis-sense mutations in the human Ant1 cause autosomal dominant Progressive External Ophthalmoplegia (adPEO), mitochondrial myopathy and cardiomyopathy, which are commonly manifested by fractional mitochondrial DNA (mtDNA) deletions. It is currently thought that the pathogenic mutations alter substrate preference (e.g. ATP versus ADP) thereby dominantly disturbing adenine nucleotid
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the most lethal malignancies worldwide, characterized by late-stage diagnosis, profound chemoresistance, and a five-year survival rate that barely exceeds 12%. The fibrotic stromal barrier surrounding the tumor actively suppresses immune infiltration and blocks drug delivery, rendering conventional treatment options largely ineffective. CRISPR-Cas9-mediated gene knockout represents a promising strategy to overcome this stromal barrier-associated therapeutic resistance by enabling precise disruption of genes that sustain desmoplastic signal
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Thoracic cancers comprise non-small cell lung cancers (NSCLCs), small cell lung cancers (SCLCs) and malignant pleural mesotheliomas (MPM). Collectively, they account for the highest rate of death from malignancy worldwide. Genomic instability is a universal feature of cancer, which fuels mutations and tumour evolution. Deficiencies in DNA damage response (DDR) genes amplify genomic instability. Homologous recombination deficiency (HRD), resulting from BRCA1/BRCA2 inactivation, is exploited for therapeutic synthetic lethality with poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors in breast and ovari
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ataxia telangiectasia mutated and rad3-related (ATR) kinase regulates the DNA damage response (DDR), which plays a critical role in the ATR-Chk1 signaling pathway. ATR inhibition can induce synthetic lethality (SL) with several DDR deficiencies, making it an attractive drug target for cancers with DDR defects. In this study, we developed a series of selective and potent ATR inhibitors with a thieno[3,2-d]pyrimidine scaffold using a hybrid design. We identified compound 34 as a representative molecule that inhibited ATR kinase with an IC50 value of 1.5 nM and showed reduced potency against
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) functions as a key initiator and coordinator of DNA damage and cellular stress responses. ATM signaling pathways contain many downstream targets that regulate multiple important cellular processes, including DNA damage repair, apoptosis, cell cycle arrest, oxidative sensing, and proliferation. Over the past few decades, associations between germline ATM pathogenic variants and cancer risk have been reported, particularly for breast and pancreatic cancers. In addition, given that ATM plays a critical role in repairing double-strand breaks, inhibiting other DN
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype characterized by limited treatment options. Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) inhibitors have been approved for the treatment of various types of breast cancer gene 1/2 (BRCA1/2) mutated cancers, but approximately 80% of TNBC patients do not have BRCA mutations. Leveraging the effects of other targets on synthetic lethal interactions may be an effective way to broaden the indication of PARP1 inhibitors for TNBC patients with wild-type BRCA. Herein, a series of novel c-Met/PARP dual-target inhibitors based on the moiety of Olapar
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Eukaryotic cells regulate the assembly and activation of the essential DNA helicase at the heart of the chromosome replication machinery, to ensure that the chromosomes are copied just once per cell cycle. The Mcm10 protein is essential for helicase activation in budding yeast, but an equivalent role for MCM10 orthologues in animal cells has not been explored. Moreover, complete deletion of the mcm-10 gene is viable in the nematode Caenorhabditis elegans, suggesting the involvement of additional factors. Here we show that MCM-10 and a second factor called SLD-2 are recruited to chromatin after
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutations affecting isocitrate dehydrogenase (IDH) enzymes are prevalent in glioma, leukemia, and other cancers. Although mutant IDH inhibitors are effective against leukemia, they seem to be less active in aggressive glioma, underscoring the need for alternative treatment strategies. Through a chemical synthetic lethality screen, we discovered that IDH1-mutant glioma cells are hypersensitive to drugs targeting enzymes in the de novo pyrimidine nucleotide synthesis pathway, including dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). We developed a genetically engineered mouse model of mutant IDH1-driven a
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeting the DNA damage response represents a promising approach to improve the efficacy of radiation therapy. One appealing target for this approach is the serine/threonine kinase ataxia telangiectasia mutated (ATM), which is activated by DNA double strand breaks to orchestrate the cellular response to ionizing radiation. Small-molecule inhibitors targeting ATM have entered clinical trials testing their safety in combination with radiation therapy or in combination with other DNA damaging agents. Here, we review biochemical, genetic, and cellular functional studies of ATM, phenotypes associa
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Endometrial cancer (EC) is the second most common gynecologic malignancy in China, and the incidence and mortality rates have increased in recent years. Brain metastasis from EC is extremely rare, affecting only 0.3-1.16% of EC patients. The prognosis for patients with brain metastasis from EC is poor, with a median survival time of 3.5-6.5 months from the diagnosis of brain metastasis. Niraparib is a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitor that uses the concept of synthetic lethality in the presence of a mutation in the breast cancer susceptibility gene (BRCA). Nirapar
Клинический случайСтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE OF REVIEW: The most common type of ovarian cancer, high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC), was originally thought to develop from the ovarian surface epithelium. However, recent data suggest that the cells that undergo neoplastic transformation and give rise to the majority of HGSOC are from the fallopian tube. This development has impacted both translational research and clinical practice, revealing new opportunities for early detection, prevention, and treatment of ovarian cancer.
RECENT FINDINGS: Genomic studies indicate that approximately 50% of HGSOC are characterized by mut
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The cell cycle checkpoint proteins ataxia-telangiectasia-mutated-and-Rad3-related kinase (ATR) and its major downstream effector checkpoint kinase 1 (CHK1) prevent the entry of cells with damaged or incompletely replicated DNA into mitosis when the cells are challenged by DNA damaging agents, such as radiation therapy (RT) or chemotherapeutic drugs, that are the major modalities to treat cancer. This regulation is particularly evident in cells with a defective G1 checkpoint, a common feature of cancer cells, due to p53 mutations. In addition, ATR and/or CHK1 suppress replication stress (RS) by
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Replication Protein A (RPA) is a key single-stranded DNA (ssDNA)-binding protein essential for maintaining genome integrity during DNA replication, repair, and recombination. In this study, we elucidate the mechanisms by which a small-molecule RPA inhibitor induces functional RPA exhaustion. Using non-small cell lung cancer and BRCA1-deficient breast and ovarian cancer models, we demonstrate that RPA is critical for sustaining replication fork speed under normal conditions and for facilitating replication restart following fork stalling. Disruption of replication fork-associated processes, inc
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The interaction between RAD51 and BRCA2 plays a key role in homologous recombination (HR), a critical DNA repair mechanism essential for the survival of cancer cells. Disrupting this interaction increases the sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents. Here, we employed in silico methods to design aptamers-customized single-stranded oligonucleotides-specifically engineered to bind RAD51. These aptamers were developed with the aim of selectively modulating RAD51's nuclear recruitment and its role in DNA repair processes. The leading candidate displays high affinity for RAD51, compet
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The micropapillary subtype of urothelial carcinoma (MPUC) of the bladder is a very aggressive histological variant of urothelial bladder cancer (UBC). A high frequency of MPUC contains activating mutations in the extracellular domain (ECD) of ERBB2. We sought to further characterize ERBB2 ECD-mutated MPUC to identify additional genomic alterations that have been associated with tumor progression and therapeutic response. In total, 5,485 cases of archived formalin-fixed, paraffin-embedded UBC underwent comprehensive genomic profiling to identify ERBB2 ECD-mutated MPUC and evaluate the frequenci
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: PARP inhibition may enhance antitumor responses in BAP1-associated mesothelioma by inducing synthetic lethality.
METHODS: A single-center, nonrandomized, phase 2 trial was conducted, in which patients with refractory mesothelioma were given olaparib 300 mg twice daily in a 21-day cycle until disease progression or intolerable toxicity. The primary objective was to determine the objective response rate on the basis of somatic or germline mutation status of DNA repair genes. The secondary objectives were to assess safety and tolerability and to determine progression-free survival
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Due to the diversity of histopathologic types in salivary gland carcinoma, genomic analysis of large cohorts with next-generation sequencing by histologic type has not been adequately performed.
METHODS: We analysed data from 93 patients with salivary duct carcinoma and 243 patients with adenoid cystic carcinoma who underwent comprehensive genomic profiling testing in the Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics database, a Japanese national genome profiling database. We visualised gene mutation profiles using the OncoPrinter platform. Fisher's exact test, Kaplan-Meier
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования