Introduction: PKMYT1 is a WEE-family G2/M cell cycle checkpoint kinase commonly overexpressed in a broad spectrum of human malignancies. WEE1 exclusively phosphorylates CDK1 at Tyr15, whereas PKMYT1 targets both Thr14 and Tyr15. Unlike WEE1 inhibition, PKMYT1 suppression triggers synthetic lethality with CCNE1. Nearly all disclosed PKMYT1 inhibitors so far fall into structural analogs originating from RP-6306, making the discovery of PKMYT1 inhibitors with chemotypes distinct from RP-6306 crucial. Methods: The compounds were structurally optimized using CADD, synthesized, and characterized by
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ubiquitin-binding endoribonuclease N4BP1 potently suppresses cytokine production by Toll-like receptors (TLRs) that signal through the adaptor MyD88 but is inactivated via caspase-8-mediated cleavage downstream of death receptors, TLR3, or TLR4. Here, we examined the mechanism whereby N4BP1 limits inflammatory responses. In macrophages, deletion of N4BP1 prolonged activation of inflammatory gene transcription at late time points after TRIF-independent TLR activation. Optimal suppression of inflammatory cytokines by N4BP1 depended on its ability to bind polyubiquitin chains, as macrophages
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
ATW8 was a unique opportunity to review the complex and growing field of ataxia-telangiectasia (A-T) research and to cross-fertilize ideas for new experimental designs. A-T biology now encompasses human and mouse neurology, neurobiology, immunology, radiobiology, cell signalling, cell cycle checkpoints, gametogenesis, and oncogenesis, as well as radiotherapy, cancer epidemiology, premature aging, cytogenetics, and DNA repair mechanisms. By an as yet undetermined mechanism, the ATM protein appears to sense double strand breaks (DSB) during meiosis or mitosis, or breaks consequent to the damage
Conference ProceedingsПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The role of germline CHEK2 variants in hematopoietic malignancies (HMs) is poorly understood. We examined pathogenic/likely pathogenic (P/LP) CHEK2 variants in patients with hereditary HMs (HHMs), a solid tumor risk cohort, public datasets, and a knock-in mouse model. In the HHM cohort, 57 probands had germline P/LP CHEK2 variants, mostly p.I157T (53%, 30/57). Among CHEK2 p.I157T carriers, 43% (19/44) had myeloid malignancies, 32% (14/44) had lymphoid malignancies, and 2% (1/44) had both. Among those with other germline P/LP CHEK2 alleles, 36% (13/36) had myeloid malignancies, 28% (10/36) had
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: The Belgian Precision initiative aims to maximize the implementation of tumor-agnostic next-generation sequencing in patients with advanced cancer and enhance access to molecularly guided treatment options. Academic tumor-agnostic basket phase II studies are part of this initiative. The current investigator-driven trial aimed to investigate the efficacy of olaparib in advanced cancers with a (likely) pathogenic mutation (germline or somatic) in a gene that plays a role in homologous recombination (HR).
PATIENTS AND METHODS: This open-label, multi-cohort, phase II study examines th
Клиническое исследование II фазыСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: To investigate the contribution of PALB2 pathogenic gene variants (PGVs, PALB2_PGV) and the CHEK2 c.1100delC (CHEK2_1100delC) PGV to familial breast and ovarian cancer, and PALB2_PGV associated breast cancer pathology.
METHODS: Outcomes of germline PALB2_PGV and CHEK2_1100delC testing were recorded in 3,127 women with histologically confirmed diagnoses of invasive breast cancer, carcinoma in situ, or epithelial nonmucinous ovarian cancer, and 1,567 female controls. Breast cancer pathology was recorded in PALB2_PGV cases from extended families.
RESULTS: Thirty-five PALB2 and 44 CHEK2
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Adenosine deaminase (ADA) catalyzes the conversion of adenosine and deoxyadenosine to inosine and deoxyinosine, respectively. ADA-deficient individuals suffer from severe combined immunodeficiency and are unable to produce significant numbers of mature T or B lymphocytes. This occurs as a consequence of the accumulation of ADA substrates or their metabolites. dATP is a candidate toxic metabolite because its concentration in RBCs of ADA-deficient patients correlates with the severity of disease. Murine fetal thymic organ culture (FTOC) under ADA-deficient conditions can be used as a model syste
СтатьяПоддержка службы здравоохранения СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
RATIONALE: Advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung remains a major clinical challenge due to limited therapeutic options, particularly in the post-immunotherapy setting. Combining immune checkpoint inhibitors with small-molecule multi-targeted tyrosine kinase inhibitors that include anti-angiogenic effects offers a promising approach to overcome treatment resistance and improve survival outcomes.
PATIENT CONCERNS: A 44-year-old female with a 2-year history of recurrent cough and sputum production presented with worsening symptoms over the past month, including increased cough frequ
СтатьяКлинический случайОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Venetoclax is a highly selective B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor, which, combined with a DNA hypomethylating agent or low dose cytarabine, results in high rates of initial responses in patients with acute myeloid leukemia (AML). However, the disease relapses in most patients. Mechanisms of resistance to venetoclax-based therapy include TP53 gene mutations or inactivation of p53 protein, activating kinase mutations such as FLT3 and RAS, and upregulation of other BCL-2 family apoptotic proteins. Current clinical trials are exploring strategies such as doublet or triplet regimens incorporatin
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Viruses often hijack core host cell processes to optimize their replication. In the current study, we conducted comparative proteomics analyses of epithelial cells infected by the prevalent human pathogen herpes simplex virus type 2 (HSV-2), followed by experimental validation. The results reveal that HSV-2 infection induces significant reprogramming of the host cell cycle, characterized by a pronounced accumulation of cells in the synthesis (S)-phase. Mechanistically, we discovered that HSV-2 promotes gap 1 (G1)/S transition by downregulating the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 via a pr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The high resolution of modern DNA arrays has the implification of unintended coincidental detection of gene deletions predisposing to late-onset neurological and oncological disorders. Here, we report the case of an 18-year-old girl with mild intellectual disability, facial dysmorphisms, and a microdeletion of approximately 6.3 Mb on 22q12.1q12.3 including NF2, the gene for neurofibromatosis type 2, and CHEK2, a modifier gene for breast cancer. Subsequent magnetic resonance imaging of the brain showed she had already developed bilateral vestibular schwannomas. The challenge of DNA arrays and t
Клинический случайСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have been revolutionary in the field of cancer therapeutics. Myositis is a known rheumatic immunotherapy related adverse event with a fatality rate of 26.8% when associated with myasthenia gravis and 51.3% when associated with myocarditis. Typically, creatine kinase (CK) is elevated in ICI-myositis, thus normal CK levels in such cases may delay diagnosis and treatments in such patients. We report 2 cases of patients diagnosed with ICI-myositis after ipilimumab/nivolumab treatment for metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma. Their lab studies
Клинический случайСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A major phenotype seen in neurodegenerative disorders is the selective loss of neurons due to apoptotic death and evidence suggests that inappropriate re-activation of cell cycle proteins in post-mitotic neurons may be responsible. To investigate whether reactivation of the G1 cell cycle proteins and S phase entry was linked with apoptosis, we examined homocysteine-induced neuronal cell death in a rat cortical neuron tissue culture system. Hyperhomocysteinaemia is a physiological risk factor for a variety of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease. We found that in response t
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
CHEK1 (CHK1) is a key regulator of the G2/M checkpoint and DNA damage response. Although CHK1 inhibitors (CHK1is) show promise in multiple clinical trials, their further advancement is hampered by the lack of reliable predictive biomarkers. Our previous study demonstrated a nearly 20-fold difference in the sensitivity to a clinical-stage CHK1i SRA737 in prostate cancer (PC) cells. Through bioinformatics analysis, an epigenetic regulator, lysine demethylase 5D (KDM5D), was identified as a potential mediator of differential responses to SRA737. Gain- or loss-of-function studies were performed to
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cancer stem cells (CSCs) serve an important role in tumorigenesis, tolerance to treatment, relapse and metastasis. Although the signaling pathways involved in cancer are well known, the molecular mechanisms underlying CSC actions require further investigation. In the present study, a population of colon CSCs with a cluster of differentiation 133 (CD133) surface‑expression phenotype from the human SW480 colon adenocarcinoma cell line were isolated by flow cytometry. The CD133+ cells exhibited increased tumor sphere‑forming efficiency in vitro and increased tumorigenic potential in vivo. Further
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bloom's syndrome (BS) is a human genetic disorder associated with cancer predisposition. The BS gene product, BLM, is a member of the RecQ helicase family, which is required for the maintenance of genome stability in all organisms. In budding and fission yeasts, loss of RecQ helicase function confers sensitivity to inhibitors of DNA replication, such as hydroxyurea (HU), by failure to execute normal cell cycle progression following recovery from such an S-phase arrest. We have examined the role of the human BLM protein in recovery from S-phase arrest mediated by HU and have probed whether the
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Switching from immunotherapy to targeted therapy in metastasized melanoma can be complicated by a cytokine release syndrome (CRS). CRS is a serious complication, which is induced by high levels of circulating cytokines, associated with T-cell engagement and proliferation, and results in a constellation of symptoms with variable organ involvement. We report 2 patients with BRAF V600 mutant melanoma who were previously treated with anti-PD-1±anti-LAG-3 antibodies and were switched to BRAF/MEK-inhibitors because of progressive disease. Both cases depict the complexity of interactions occurring du
Клинический случайСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: This article evaluates and summarizes mechanisms, clinical presentations, comparative assessments, and treatments of cardiotoxicity associated with select classes of anticancer agents, including (1) anthracyclines; (2) arsenic trioxide; (3) HER2-directed therapies; (4) fluoropyrimidines; (5) immunomodulatory drugs (IMiDs); (6) oral kinase inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase (BTK), the fusion kinase encoded by BCR-ABL1, and the VEGF signaling pathway; and (7) immune checkpoint inhibitors (ICIs). Specific examples of oral kinase inhibitors are also discussed. Together, the evi
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The tuberous sclerosis complex (TSC) is a rare genetic syndrome and multisystem disease resulting in tumor formation in major organs. A molecular hallmark of TSC is a dysregulation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) through loss-of-function mutations in either tumor suppressor TSC1 or TSC2. Here, we sought to identify drug vulnerabilities conferred by TSC2 tumor-suppressor loss through cell-based chemical biology screening. Our small-molecule chemical screens reveal a sensitivity to inhibitors of checkpoint kinase 1/2 (CHK1/2), regulators of cell cycle, and DNA damage response, in bot
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The NR4A subfamily of nuclear receptors (NR4A1, NR4A2, and NR4A3) function as transcription factors that transduce diverse extracellular signals into altered gene transcription to coordinate apoptosis, proliferation, cell cycle arrest, and DNA repair. We previously discovered that 2 of these receptors, NR4A1 and NR4A3, are potent tumor suppressors of acute myeloid leukemia (AML); they are silenced in human AML, and abrogation of both genes in mice leads to rapid postnatal development of AML. Reduced expression of NR4As is also a common feature of myelodysplastic syndromes (MDSs). Here we show
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования