Emergence of drug resistant Plasmodium falciparum including artemisinin-tolerant parasites highlights the need for new antimalarials. We have previously shown that dibemequines, 4-amino-7-chloroquinolines with dibenzylmethylamine (dibemethin) side chains, are efficacious. In this study, analogues in which the terminal phenyl group of the dibemethin was replaced with a 2-pyridyl group and in which the 4-amino-7-chloroquinoline was either maintained or replaced with a 4-aminoquinoline-7-carbonitrile were synthesized in an effort to improve druglikeness. These compounds exhibited significantly im
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Adrenocorticotropic hormone (ACTH) is the primary regulator of adrenal glucocorticoid production. Elevated levels of ACTH play a critical role in disease progression in several indications, including congenital adrenal hyperplasia and Cushing disease. We have generated a specific, high-affinity, neutralizing monoclonal antibody (ALD1613) to ACTH. In vitro, ALD1613 neutralizes ACTH-induced signaling via all 5 melanocortin receptors and inhibited ACTH-induced cyclic adenosine monophosphate accumulation in a mouse adrenal cell line (Y1). ALD1613 administration to wild-type rats significantly redu
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Treatment of bleeding in patients with Glanzmann's thrombasthenia (GT) can be hampered by iso-antibodies against the αIIbβ3 integrin, which cause rapid clearance of transfused donor platelets. Type 1 GT patients with a total absence of αIIbβ3 from the platelet surface are known to be susceptible to form such isoantibodies. In this study, we describe a type 1 GT patient with a missense mutation (Gly540Asn) located in the EGF3 domain of the β3 integrin subunit. Cotransfection analysis in CHO cells demonstrates total absence of αIIbβ3 from the surface, based on inappropriate αIIb maturation. The
Клинический случайСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The kinase mTOR operates in two cellular complexes, mTORC1 and mTORC2. mTORC1 adjusts metabolic activity according to external growth conditions and nutrients availability. When conditions are prosperous, mTOR facilitates protein and lipid biosyntheses and inhibits autophagy, while under metabolic constraints, however, its attenuation induces a catabolic program, energy preservation and autophagy. CHO is a key cell line for manufacturing of biologics owing to its remarkable ability to grow to high densities and maintain protein production and secretion for extended times. While high mTOR activ
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The efficiency of drug research and development has paradoxically declined over the last decades despite major scientific and technological advances, promoting new cost-effective strategies such as drug repositioning by systematic screening for new actions of known drugs. Here, we performed a screening for positive allosteric modulators (PAMs) at melanocortin (MC) receptors. The non-steroidal anti-inflammatory drug fenoprofen, but not the similar compound ibuprofen, presented PAM activity at MC3, MC4, and MC5 receptors. In a model of inflammatory arthritis, fenoprofen afforded potent inhibitio
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Insulin triggers glucose uptake into skeletal muscle and adipose tissues by gaining the available number of glucose transporter 4 (GLUT4) on the cell surface. GLUT4-loaded vesicles are targeted to plasma membrane from the intracellular reservoir through multiple trafficking and fusion processes that are mainly regulated by Akt. However, it is still largely unknown how GLUT4 expression in the cell surface is promoted by insulin. In the present study, we identified tomosyn at Ser-783 as a possible Akt-substrate motif and examined whether the phosphorylation at Ser-783 is involved in the regulati
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cryptosporidium parvum is an apicomplexan parasite that can cause serious watery diarrhea, cryptosporidiosis, in human and other mammals. C. parvum invades gastrointestinal epithelial cells, which have abundant glycosaminoglycans on their cell surface. However, little is known about the interaction between C. parvum and glycosaminoglycans. In this study, we assessed the inhibitory effect of sulfated polysaccharides on C. parvum invasion of host cells and identified the parasite ligands that interact with sulfated polysaccharides. Among five sulfated polysaccharides tested, heparin had the high
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Excess glutamatergic neurotransmission has been implicated in the pathophysiology of schizophrenia, and the activation of metabotropic glutamate 2 (mGlu2) receptor may exert antipsychotic effects by normalizing glutamate transmission. In the present study, we investigated the neurophysiologic and antipsychotic profiles of TASP0433864 [(2S)-2-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-5-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole-6-carboxamide], a newly synthesized positive allosteric modulator (PAM) of mGlu2 receptor. TASP0433864 exhibited PAM activity at human and rat mGlu2 receptors with EC50 values of
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Genotoxins and other factors cause replication stress that activate the DNA damage response (DDR), comprising checkpoint and repair systems. The DDR suppresses cancer by promoting genome stability, and it regulates tumor resistance to chemo- and radiotherapy. Three members of the phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase (PIKK) family, ATM, ATR, and DNA-PK, are important DDR proteins. A key PIKK target is replication protein A (RPA), which binds single-stranded DNA and functions in DNA replication, DNA repair, and checkpoint signaling. An early response to replication stress is ATR activati
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Recombinant activated human factor VII (rhFVIIa) is an established hemostatic agent in hemophilia, but its mechanism of action remains unclear. Although tissue factor (TF) is its natural receptor, rhFVIIa also interacts with the endothelial protein C receptor (EPCR) through its γ-carboxyglutamic acid (Gla) domain, with unknown hemostatic consequences in vivo. Here, we study whether EPCR facilitates rhFVIIa hemostasis in hemophilia using a mouse model system. Mouse activated FVII (mFVIIa) is functionally homologous to rhFVIIa, but binds poorly to mouse EPCR (mEPCR). We modified mFVIIa to gain m
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Anthrax is an acute infectious disease caused by the spore-forming bacterium Bacillus anthracis. Timely administration of antibiotics approved for the treatment of anthrax disease may prevent associated morbidity and mortality. However, any delay in initiating antimicrobial therapy may result in increased mortality, as inhalational anthrax progresses rapidly to the toxemic phase of disease. An anthrax antitoxin, AVP-21D9, also known as Thravixa (fully human anthrax monoclonal antibody), is being developed as a therapeutic agent against anthrax toxemia. The efficacy of AVP-21D9 in B. anthracis-
Клиническое исследование I фазыСтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate (7-hydroxymitragynine), a main active constituent of the traditional herbal medicine Mitragyna speciosa, is an indole alkaloid that is structurally different from morphine. 7-Hydroxymitragynine induces a potent antinociceptive effect on mouse acute pain through μ-opioid receptors. In this study, we developed dual-acting μ- and δ-opioid agonists MGM-15 and MGM-16 from 7-hydroxymitragynine for the treatment of acute and chronic pain. MGM-16 showed a higher poten
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Current evidence suggests a central role for autophagy in Alzheimer disease (AD), and dysfunction in the autophagic system may lead to amyloid-β (Aβ) accumulation. Using in vitro and in vivo AD models, the present study investigated whether mesenchymal stem cells (MSCs) could enhance autophagy and thus exert a neuroprotective effect through modulation of Aβ clearance In Aβ-treated neuronal cells, MSCs increased cellular viability and enhanced LC3-II expression compared with cells treated with Aβ only. Immunofluorescence revealed that MSC coculture in Aβ-treated neuronal cells increased the num
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Recently, we compared amino acid sequences of the E2 glycoprotein of natural North American eastern equine encephalitis virus (NA-EEEV) isolates and demonstrated that naturally circulating viruses interact with heparan sulfate (HS) and that this interaction contributes to the extreme neurovirulence of EEEV (C. L. Gardner, G. D. Ebel, K. D. Ryman, and W. B. Klimstra, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 108:16026-16031, 2011). In the current study, we have examined the contribution to HS binding of each of three lysine residues in the E2 71-to-77 region that comprise the primary HS binding site of
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
High endothelial venule (HEV)-like vessels have been observed in gastric B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type (MALT lymphoma), as well as in its preceding lesion, chronic Helicobacter pylori gastritis. Previously we reported that glycans on HEV-like vessels in the latter lesion served as L-selectin ligands, although their function is unclear. We have investigated sialyl Lewis X (sLeX)-related glycoepitopes and found that MECA-79(-) /HECA-452(+) /NCC-ST-439(+) HEV-like vessels preferentially mark gastric MALT lymphoma compared to chronic H. pylori gastritis. We then constru
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pasteurella multocida toxin (PMT) is a virulence factor responsible for the pathogenesis of some forms of pasteurellosis. The toxin activates G(q)- and G(12/13)-dependent pathways through the deamidation of a glutamine residue in the alpha-subunit of heterotrimeric GTPases. We recently reported the crystal structure of the C terminus (residues 575-1285) of PMT (C-PMT), which is composed of three domains (C1, C2, and C3), and that the C1 domain is involved in the localization of C-PMT to the plasma membrane, and the C3 domain possesses a cysteine protease-like catalytic triad. In this study, we
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In a search for genes involved in regulation of uterine contractility, we cloned a novel calcium-activated chloride channel gene, named rat Clca4, from pregnant rat uterus. The gene shares approximately 83% and 70% nucleotide homology with mouse Clca6 and human CLCA4, respectively, and was expressed primarily in rat uterus. The transcripts were upregulated at Gestational Day 22 (prior to parturition), implying a functional involvement in parturition. Western blot analysis showed that rat CLCA4 protein was present in uterus, lung, and heart, but not in any other tissues examined. Confocal micro
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Niemann-Pick C disease (NPC) is a lysosomal storage disorder causing abnormal accumulation of unesterified free cholesterol in lysosomal storage organelles. High content phenotypic microscopy chemical screens in both human and hamster NPC-deficient cells have identified several compounds that partially revert the NPC phenotype. Cell biological and biochemical studies show that several of these molecules inhibit lysosomal acid lipase, the enzyme that hydrolyzes LDL-derived triacylglycerol and cholesteryl esters. The effects of reduced lysosomal acid lipase activity in lowering cholesterol accum
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In modern drug discovery, numerous assay formats are available to screen and quantitate receptor-ligand interactions. Radioactive assays are "gold standard" because they are fast, easy, and reproducible; however, they are hazardous, produce radioactive waste, require special lab conditions, and are expensive on a large scale. Thus, it provides a lot of importance to the "mix & measure" assays that have an optical readout. Fluorescence techniques are likely to be among the most important detection approaches used for high throughput screening due to their high sensitivity and amenability to aut
Сравнительное исследованиеСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Regeneration of active glucocorticoids within liver and adipose tissue by the enzyme 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 beta-HSD1) may be of pathophysiological importance in obesity and metabolic syndrome and is a therapeutic target in type 2 diabetes. Polymorphisms in HSD11B1, the gene encoding 11 beta-HSD1, have been associated with metabolic phenotype in humans, including type 2 diabetes and hypertension. Here, we have tested the functional consequences of two single nucleotide polymorphisms located in contexts that potentially affect tissue levels of 11 beta-HSD1. We report no
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования