The APOE ε4 allele was originally reported to contribute to risk of Alzheimer's disease (AD) in women, yet male and female AD patient-derived data are routinely pooled. Histopathological hallmarks of AD include neurofibrillary tangles centered on hyperphosphorylated Tau and plaques composed of the β-amyloid (Aβ) peptide that is derived by sequential secretase-mediated cleavage of the Amyloid Protein Precursor (APP). We chose to examine profiles of Aβ(1-40), Aβ(1-42), and N-truncated (i.e., p3-related) fragments in the plaque-associated fraction of autopsied cortical and corresponding hippocamp
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Extracellular amyloid plaques formed from aggregated Amyloid-β (Aβ), a specific cleavage product of Amyloid Precursor Protein (APP), and intracellular tau-containing neurofibrillary tangles are the two key histopathological hallmarks of Alzheimer's Disease (AD). However, increasing evidence suggests that the trigger for neurodegeneration in AD involves intraneuronal defects in endolysosomes, which might be induced by both Aβ and tau. Recent high-resolution analysis of trafficking inside neuronal and non-neuronal cells suggests such defects may arise through aberrant compartmental maturation ev
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Amyloid-beta (Abeta) peptides, generated by the proteolysis of beta-amyloid precursor protein by beta- and gamma-secretases, play an important role in the pathogenesis of Alzheimer disease. Inflammation is also important. We recently reported that prostaglandin E(2) (PGE(2)), a strong inducer of inflammation, stimulates the production of Abeta through EP(2) and EP(4) receptors, and here we have examined the molecular mechanism. Activation of EP(2) and EP(4) receptors is coupled to an increase in cellular cAMP levels and activation of protein kinase A (PKA). We found that inhibitors of adenylat
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Amyloid β-protein precursor (AβPP) is cleaved by β- and γ-secretases to liberate amyloid beta (Aβ), the predominant protein found in the senile plaques associated with Alzheimer's disease (AD) and Down syndrome (Masters et al., 1985). Intense investigation by the scientific community has centered on understanding the molecular pathways that underlie the production and accumulation of Aβ Therapeutics that reduce the levels of this tenacious, plaque-promoting peptide may reduce the ongoing neural dysfunction and neuronal degeneration that occurs so profoundly in AD. AβPP and Aβ production are hi
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The phosphorylation of Tyr-682 residue in the intracellular domain (AID) of amyloid-beta protein precursor (AbetaPP) is significantly enhanced in Alzheimer's disease patients' brain. The role of this phosphotyrosine, however, remains elusive. Here we report that phosphorylation of Tyr-682 inhibits the interactions between AbetaPP and Fe65, which is the main regulatory mechanism controlling Fe65 nuclear signaling. Furthermore, we show that tyrosine phosphorylation of AbetaPP also inhibits interaction of the two other Fe65 family members, Fe65L1 and Fe65L2. Likewise, docking of Fe65, Fe65L1 and
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The matrix metalloproteinase (MMP) family includes several membrane-bound enzymes. Membrane-type 5 matrix metalloproteinase (MT5-MMP) is unique amongst the MMP family in being primarily expressed in the brain and during development. It is proposed to contribute to synaptic plasticity and is implicated in several pathologies, including multiple cancers and Alzheimer's disease. In cancer, MT5-MMP expression has been correlated to cancer progression, but a distinct mechanistic role has yet to be uncovered. In Alzheimer's disease, MT5-MMP exhibits pro-amyloidogenic activity, functioning as an η-se
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is associated with proteolytic processing of the amyloid precursor protein (APP) to an amyloidogenic peptide termed Aβ. Although mutations in APP and the secretase enzymes that mediate its processing are known to result in familial forms of AD, the mechanisms underlying the more common sporadic forms of the disease are still unclear. Evidence suggests that the susceptibility of APP to amyloidogenic processing is related to its intracellular localization, and that secretase-independent degradation may prevent the formation of cytotoxic peptide fragme
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Presenilin 1 (PS1) gene mutations are the major causes of early-onset familial Alzheimer's disease and are known to increase amyloid-beta42 (Abeta42) production as well as to promote apoptosis. We have recently reported that intracellular Abeta42 activates p53 mRNA expression and promotes p53-dependent apoptosis. Here, we examined the p53 mRNA and protein levels in cells transfected with wild-type and I143T/G384A mutant PS1 genes. Although the baseline p53 mRNA levels remained unaltered, the p53 protein levels were significantly elevated in mutant PS1-transfected cells. Treatments with apoptos
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
About 2% of Alzheimer's disease (AD) cases have early onset (FAD) and are caused by mutations in either Presenilins (PSEN1/2) or amyloid-β precursor protein (APP). PSEN1/2 catalyze production of Aβ peptides of different length from APP. Aβ peptides are the major components of amyloid plaques, a pathological lesion that characterizes AD. Analysis of mechanisms by which PSEN1/2 and APP mutations affect Aβ peptide compositions lead to the implication of the absolute or relative increase in Aβ42 in amyloid-β plaques formation. Here, to elucidate the formation of pathogenic Aβ cocktails leading to
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutations in the presenilin genes PS1 and PS2 cause early-onset Alzheimer's disease by altering gamma-secretase cleavage of the amyloid precursor protein, the last step in the generation of Abeta peptide. Ablation of presenilin (PS) genes, or mutation of two critical aspartates, abolishes gamma-secretase cleavage, suggesting that PS may be the gamma-secretases. Independently, inhibition experiments indicate that gamma-secretase is an aspartyl protease. To characterize the putative gamma-secretase activity associated with presenilins, lysates from human neuroblastoma SH-SY5Y and human brain hom
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mutation of the amyloid precursor protein (APP), presenilin-1, or presenilin-2 results in the development of early onset autosomal dominant forms of Alzheimer disease (AD). These mutations lead to an increased Abeta42/Abeta40 ratio that correlates with the onset of disease. However, it remains unknown how these mutations affect gamma-secretase, a protease that generates the termini of Abeta40 and Abeta42. Here we have determined the reaction mechanism of gamma-secretase with wild type and three mutated APP substrates. Our findings indicate that despite the overall outcome of an increased Abeta
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The membrane-embedded γ-secretase complex is involved in the intramembrane cleavage of ∼150 substrates. Cleavage of amyloid precursor protein (APP)-derived substrate C99 generates 38-43-residue secreted amyloid β-peptides (Aβ), with the aggregation-prone 42-residue form (Aβ42) particularly implicated in the pathogenesis of Alzheimer's Disease (AD). However, whether Aβ42 is the primary driver of neurodegeneration in AD remains unclear. Dominant mutations in APP or presenilin-the catalytic component of γ-secretase-cause early-onset familial AD (FAD) and reduce one or more steps in the multi-step
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
γ-Secretase is a membrane-embedded aspartyl protease complex with presenilin as the catalytic component that cleaves within the transmembrane domain (TMD) of >90 known substrates, including the amyloid precursor protein (APP) of Alzheimer's disease. Processing by γ-secretase of the APP TMD produces the amyloid β-peptide (Aβ), including the 42-residue variant (Aβ42) that pathologically deposits in the Alzheimer brain. Complex proteolysis of APP substrate by γ-secretase involves initial endoproteolysis and subsequent carboxypeptidase trimming, resulting in two pathways of Aβ production: Aβ49 → A
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
γ-Secretase plays a central role in the generation of the Alzheimer disease-causing amyloid β-peptide (Aβ) from the β-amyloid precursor protein (APP) and is thus a major Alzheimer's disease drug target. As several other γ-secretase substrates including Notch1 and CD44 have crucial signaling functions, an understanding of the mechanism of substrate recognition and cleavage is key for the development of APP selective γ-secretase-targeting drugs. The γ-secretase active site domain in its catalytic subunit presenilin (PS) 1 has been implicated in substrate recognition/docking and cleavage. Highly
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Fragile X mental retardation protein (FMRP) binds to and regulates the translation of amyloid-β protein precursor (App) mRNA, but the detailed mechanism remains to be determined. Differential methylation of App mRNA could underlie FMRP binding, message localization and translation efficiency. We sought to determine the role of FMRP and N6-methyladeonsine (m6A) on nuclear export of App mRNA. We utilized the m6A dataset by Hsu and colleagues to identify m6A sites in App mRNA and to determine if the abundance of message in the cytoplasm relative to the nucleus is altered in Fmr1 knockout mouse br
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease is an age-related pathology associated with accumulation of amyloid-β peptides, products of enzymatic cleavage of amyloid-β precursor protein (APP) by secretases. Several familial mutations causing early onset of the disease have been identified in the APP transmembrane (TM) domain. The mutations influence production of amyloid-β, but the molecular mechanisms of this effect are unclear. The "Australian" (L723P) mutation located in the C-termini of APP TM domain is associated with autosomal-dominant, early onset Alzheimer's disease. Herein, we describe the impact of familial
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Although the long-standing Amyloid Cascade Hypothesis (ACH) has been largely discredited, its main attribute, the centrality of amyloid-beta (Aβ) in Alzheimer's disease (AD), remains the cornerstone of any potential interpretation of the disease: All known AD-causing mutations, without a single exception, affect, in one way or another, Aβ. The ACH2.0, a recently introduced theory of AD, preserves this attribute but otherwise differs fundamentally from the ACH. It posits that AD is a two-stage disorder where both stages are driven by intraneuronal (rather than extracellular) Aβ (iAβ) albeit of
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder and the most common cause of dementia in the elderly. The complexity of AD has hindered the development of either a cure or a disease-modifying therapy to halt the disease progression. Numerous hypotheses were presented in order to explain the mechanisms underlying the pathogenesis of AD. Introduced in 1992, the "Amyloid Cascade Hypothesis" had a huge impact on the field and inspired the rise of various drug candidates, especially amyloid-beta (Aβ)-directed drugs; including beta-site amyloid precursor protein cleaving en
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cleavage of amyloid precursor protein (APP) by BACE-1 (β-site APP cleaving enzyme 1) is the rate-limiting step in amyloid-β (Aβ) production and a neuropathological hallmark of Alzheimer's disease (AD). Despite decades of research, mechanisms of amyloidogenic APP processing remain highly controversial. Here, we show that in neurons, APP processing and Aβ production are controlled by the protein complex-2 (AP-2), an endocytic adaptor known to be required for APP endocytosis. Now, we find that AP-2 prevents amyloidogenesis by additionally functioning downstream of BACE1 endocytosis, regulating BA
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования