Constitutive activation of Akt is believed to be an oncogenic signal in multiple myeloma and is associated with poor patient prognosis and resistance to available treatment. The stability of Akt proteins is regulated by phosphorylating the highly conserved turn motif (TM) of these proteins and the chaperone protein HSP90. In this study we investigate the antitumor effects of inhibiting mTORC2 plus HSP90 in myeloma cell lines. We show that chronic exposure of cells to rapamycin can inhibit mTORC2 pathway, and AKT will be destabilized by administration of the HSP90 inhibitor 17-allylamino-geldan
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The protein kinase mTOR (mechanistic target of rapamycin) in complex 1 (mTORC1) promotes cell growth and proliferation in response to anabolic stimuli, including growth factors and nutrients. Growth factors activate mTORC1 by stimulating the kinase Akt, which phosphorylates and inhibits the tuberous sclerosis complex [TSC; which is composed of TSC1, TSC2, and TBC1D7 (Tre2-Bub2-Cdc16 domain family member 7)], thereby stimulating the mTORC1 activator Rheb (Ras homolog enriched in brain). We identified the mechanism through which REDD1 (regulated in DNA damage and development 1) represses the mTO
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inherited or sporadic loss of the TSC2 gene can lead to pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM), a rare cystic lung disease caused by protease-secreting interstitial tumor nodules. The nodules arise by metastasis of cells that exhibit features of neural crest and smooth muscle lineage (LAM cells). Their aberrant growth is attributed to increased activity of mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), an anabolic protein kinase that is normally suppressed by the TSC1-TSC2 protein complex. The mTORC1 inhibitor rapamycin slows the progression of LAM but fails to eradicate disease, indica
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The Target Of Rapamycin (TOR) is an evolutionarily conserved protein kinase that forms 2 distinct protein complexes referred to as TOR complex 1 (TORC1) and 2 (TORC2). Recent extensive studies have demonstrated that TORC1 is under the control of the small GTPases Rheb and Rag that funnel multiple input signals including those derived from nutritional sources; however, information is scarce as to the regulation of TORC2. A previous study using the model system provided by the fission yeast Schizosaccharomyces pombe identified Ryh1, a Rab-family GTPase, as an activator of TORC2. Here, we show th
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Somatic Sertoli cells in the seminiferous tubule provide structural and paracrine support for spermatogenesis. Proper regulation of Sertoli cell cytoskeleton dynamics is essential for this function; however, the regulatory mechanisms remain unclear. Here, we found that polypyrimidine tract-binding protein 1 (PTBP1) maintained cytoskeletal integrity in Sertoli cells via mTORC2 signaling. Sertoli cell-specific Ptbp1 deletion in mice resulted in germ cell loss, blood-testis barrier disruption, and male infertility. Transcriptomic analysis of purified Sertoli cells revealed the dysregulation of cy
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Background Sarcoidosis is an inflammatory, granulomatous disease of unknown cause affecting multiple organs, including the heart. Untreated, unresolved granulomatous inflammation can lead to cardiac fibrosis, arrhythmias, and eventually heart failure. Here we characterize the cardiac phenotype of mice with chronic activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 1 signaling in myeloid cells known to cause spontaneous pulmonary sarcoid-like granulomas. Methods and Results The cardiac phenotype of mice with conditional deletion of the tuberous sclerosis 2 (TSC2) gene in CD11c+ cells (T
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Hepatic very low-density lipoprotein (VLDL) is essential for maintaining lipid metabolism in the liver. Sphingosine kinases (SphKs) are essential rate-limiting enzymes that catalyze sphingosine phosphorylation to Sphingosine-1-phosphate (S1P). SphKs exist as two isoforms, SphK1 and SphK2, both highly expressed in the liver. SphK1 plays a critical role in regulating hepatic inflammation and drug metabolism. This study aimed to determine whether SphK2 regulates hepatic lipid metabolism, particularly VLDL secretion. Immunohistochemical staining revealed decreased SphK2 protein levels within regio
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is associated with an elevated fracture risk and impaired healing, but the periosteum's role in delayed repair remains unclear. In db/db mice, both trabecular and cortical bone mass were reduced, with single-cell RNA sequencing revealing downregulation of the Wnt pathway in osteogenic periosteal cells, which is critical for maintaining cortical bone. Transcriptomic analysis of periosteal cells from humans with T2DM further underscored the evolutionary conservation of osteogenic properties. A comprehensive atlas of periosteal cells under WT and T2DM conditions, p
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVES: To analyze the tissue heterogeneity of hormone-sensitive and drug-resistant nephrotic syndrome genes using a bioinformatics approach and to analyze gene-related functional pathways.
METHODS: The limma package of R software was used to screen differential genes from the nephropathy datasets GSE145969 and GSE189734. The differential genes were analyzed for functional and pathway enrichment in terms of biological processes, cellular components, and molecular functions. The Metascape tool was used to construct protein networks for the differential genes, and the results were imported
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a devastating lung disease caused by inactivating gene mutations in either TSC1 or TSC2 that result in hyperactivation of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). As LAM occurs predominantly in women during their reproductive age and is exacerbated by pregnancy, the female hormonal environment, and in particular estrogen, is implicated in LAM pathogenesis and progression. However, detailed underlying molecular mechanisms are not well understood. In this study, utilizing human pulmonary LAM specimens and cell culture models of TSC2-deficient LAM
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aberrantly high mTORC1 signaling is a known driver of many cancers and human disorders, yet pharmacological inhibition of mTORC1 rarely confers durable clinical responses. To explore alternative therapeutic strategies, herein we conducted a proteomics survey to identify cell surface proteins upregulated by mTORC1. A comparison of the surfaceome from Tsc1-/-versus Tsc1+/+ mouse embryonic fibroblasts revealed 59 proteins predicted to be significantly overexpressed in Tsc1-/- cells. Further validation of the data in multiple mouse and human cell lines showed that mTORC1 signaling most dramaticall
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Erythropoiesis is a meticulously regulated process influenced by a multitude of factors. Prior research has demonstrated that hypoxic conditions (5% O2) facilitate erythroid differentiation. Nevertheless, although our preliminary data indicate the involvement of VEGF/VEGFR2 in this process, the precise regulatory mechanism in erythropoiesis under hypoxia remains inadequately understood. In this study, an in vitro model of inhibited erythroid differentiation was developed using CD34+ hematopoietic stem cells treated with a VEGFR2-neutralizing antibody. Additionally, the signaling axis was modul
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Classically activated M1 macrophages, characterized by aberrant glycolysis and secretion of inflammatory cytokines, play pivotal roles in inflammatory diseases, including inflammatory bowel disease (IBD). Recently, sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors were shown to suppress Na+/H+ exchanger 1 (NHE1) and Na+/Ca2+ exchanger 1 (NCX1) activity, regulating downstream intracellular Ca2+ concentrations in cardiomyocytes. However, whether SGLT2 inhibitors regulate M1 macrophage polarization by downregulating NHE1 and NCX1 remains unknown.
METHODS: We analyzed cellular respon
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Regulatory T (Treg) cells play an important role in immune homeostasis by inhibiting cells within the innate and adaptive immune systems; therefore, the stability and immunosuppressive function of Treg cells need to be maintained. In this study, we found that the expression of insulin receptor substrate 1 (IRS1) by Treg cells was lower than that by conventional CD4 T cells. IRS1-overexpressing Treg cells showed the downregulated expression of FOXP3, as well as Treg signature markers CD25 and CTLA4. IRS1-overexpressing Treg cells also showed diminished immunosuppressive functions in an in vitro
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Metabolic reprogramming is a hallmark of cancer cells, but the mechanisms are not well understood. The mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) controls cell growth and proliferation and plays a critical role in metabolic reprogramming in glioma. mTORC2 regulates cellular processes such as cell survival, metabolism, and proliferation by phosphorylation of AGC kinases. Components of mTORC2 are shown to localize to the nucleus, but whether mTORC2 modulates epigenetic modifications to regulate gene expression is not known. Here, we identified histone H3 lysine 56 acetylation (H3K56Ac) is
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Liver-specific deletion of autophagy-related genes in mice leads to hepatomegaly, liver injury and spontaneous liver tumorigenesis. Accumulating evidence indicates that p62/SQSTM1-mediated NFE2L2/Nrf2/(nuclear factor, erythroid 2 like 2) activation plays a critical role in promoting liver injury and tumorigenesis in autophagy-defective livers. However, the mechanisms of how persistent NFE2L2 activation induces liver injury and tumorigenesis are unknown. In a recent study, it was found that deletion of Mtor (mechanistic target of rapamycin kinase) or Rptor/Raptor attenuates hepatomegaly and liv
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (MTORC1) is a critical negative regulator of general autophagy. We hypothesized that MTORC1 may specifically regulate autophagic clearance of damaged mitochondria. To test this, we used cells lacking tuberous sclerosis complex 2 (TSC2-/- cells), which show constitutive MTORC1 activation. TSC2-/- cells show MTORC1-dependent impaired autophagic flux after chemical uncoupling of mitochondria, increased mitochondrial-protein aging, and accumulation of p62/SQSTM1-positive mitochondria. Mitochondrial autophagy (mitophagy) was also deficient in cells lacking
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
TOR proteins reside in two distinct complexes, TOR complexes 1 and 2 (TORC1 and TORC2), that are central for the regulation of cellular growth, proliferation, and survival. TOR is also the target for the immunosuppressive and anticancer drug rapamycin. In Schizosaccharomyces pombe, disruption of the TSC complex, mutations in which can lead to the tuberous sclerosis syndrome in humans, results in a rapamycin-sensitive phenotype under poor nitrogen conditions. We show here that the sensitivity to rapamycin is mediated via inhibition of TORC1 and suppressed by overexpression of isp7(+), a member
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tumor neovascularization is targeted by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) or the receptor to prevent tumor growth, but drug resistance to angiogenesis inhibition limits clinical efficacy. Inhibition of the phosphoinositide 3 kinase pathway intermediate, mammalian target of rapamycin (mTOR), also inhibits tumor growth and may prevent escape from VEGF receptor inhibitors. mTOR is assembled into two separate multi-molecular complexes, mTORC1 and mTORC2. The direct effect of mTORC2 inhibition on the endothelium and tumor angiogenesis is poorly defined. We used pharmacological
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Upregulation of PI3K/Akt/mTOR signalling in endocrine-resistant breast cancer (BC) has identified mTOR as an attractive target alongside anti-hormones to control resistance. RAD001 (everolimus/Afinitor®), an allosteric mTOR inhibitor, is proving valuable in this setting; however, some patients are inherently refractory or relapse during treatment requiring alternative strategies. Here we evaluate the potential for novel dual mTORC1/2 mTOR kinase inhibitors, exemplified by AZD8055, by comparison with RAD001 in ER + endocrine resistant BC cells.
METHODS: In vitro models of tamoxif
Сравнительное исследованиеСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования