Ovarian cancer remains one of the most lethal gynecologic malignancies, often marked by late-stage diagnosis and resistance to conventional therapies. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have significantly advanced treatment, particularly in tumors with homologous recombination deficiencies, such as BRCA1/2 mutations. However, their clinical benefit is limited in homologous recombination-proficient or BRCA wild-type tumors, necessitating the development of combination strategies to broaden therapeutic efficacy. The PI3K/AKT/mTOR signaling cascade, a key regulator of cell survival, p
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Prolongation of the cardiac action potential (AP) and early after depolarizations (EADs) are electrical anomalies of cardiomyocytes that can lead to lethal arrhythmias and are potential liabilities for existing drugs and drug candidates in development. For example, long QT syndrome-3 (LQTS3) is caused by mutations in the Nav 1.5 sodium channel that debilitate channel inactivation and cause arrhythmias. We tested the hypothesis that a useful drug (i.e., mexiletine) with potential liabilities (i.e., potassium channel inhibition and adverse reactions) could be re-engineered by dynamic medicinal c
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Tripeptidyl peptidase-I (TPP-I) is a lysosomal peptidase which cleaves tripeptides from the N-terminus of peptides. The function of the enzyme is unclear but its importance is demonstrated by the fact that mutations in TPP-I are responsible for late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, a lethal lysosomal storage disease. As a step towards identifying its natural substrates, we have used a series of synthetic peptides, based on angiotensin-II, to explore the effects of peptide chain length and the effects of amino acid substitutions at the P1 and P1' positions on the rate of catalysis. Wit
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) is essential for the replication and expression of RNA viral genomes. This class of viruses comprise a large number of highly pathogenic agents that infect essentially all species of plants and animals including humans. Infections often lead to epidemics and pandemics that have remained largely out of control due to the lack of specific and reliable preventive and therapeutic regimens. This unmet medical need has led to the exploration of new antiviral targets, of which RdRP is a major one, due to the fact of its obligatory need in virus growth. Recent studi
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
ZBP1, a classic pattern recognition receptor (PRR), has been implicated in regulating programmed cell death and the innate immune response. However, the role of ZBP1 in the nucleus remains largely undefined. Here, we found that nuclear ZBP1 localizes to the site of DNA double-stranded breaks (DSBs) following DNA damage and impairs homologous recombination (HR) repair through its interaction with MRE11. ZBP1 interacts with MRE11 through RHIM A and B domains and inhibits the enzymatic activity of MRE11, ultimately leading to the suppression of HR and DNA damage repair (DDR). These processes are
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Defects in the replication stress response are major drivers of cancer development and present key targetable vulnerabilities that can be exploited for anti-cancer therapy. Recent studies have identified CHAMP1 as a novel DNA damage repair factor with roles in double-strand break repair and the replication stress response. Mutations in CHAMP1 are associated with the neurodevelopmental disorder CHAMP1 Syndrome. More recently, children with CHAMP1 Syndrome have developed leukemia, suggesting that CHAMP1 mutations are a potential cancer risk factor. CHAMP1 is part of two DNA damage repair complex
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous, aggressive malignancy with dismal prognosis and with limited availability of targeted therapies. Epigenetic deregulation contributes to AML pathogenesis. KDM6 proteins are histone-3-lysine-27-demethylases that play context-dependent roles in AML. We inform that KDM6-demethylase function critically regulates DNA-damage-repair-(DDR) gene expression in AML. Mechanistically, KDM6 expression is regulated by genotoxic stress, with deficiency of KDM6A-(UTX) and KDM6B-(JMJD3) impairing DDR transcriptional activation and compromising repair potential. Ac
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Mitochondrial function degenerates with ageing and in ageing-related neuromuscular degenerative diseases, causing physiological decline of the cell. Factors that can delay the degenerative process are actively sought after. Here, we show that reduced cytosolic protein synthesis is a robust cellular strategy that suppresses ageing-related mitochondrial degeneration. We modelled autosomal dominant progressive external ophthalmoplegia (adPEO), an adult- or later-onset degenerative disease, by introducing the A128P mutation into the adenine nucleotide translocase Aac2p of Saccharomyces cerevisiae.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Breast cancer is the most prevalent malignancy in women throughout the world, with a high level of heterogeneity concerning the subtypes, posing challenges to long-term treatment success. Among the emerging therapeutic strategies, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have shown promise in targeting tumors with defects in homologous recombination repair, particularly those harbouring BRCA1/2 mutations. Niraparib, a highly potent selective PARP1/2 inhibitor administered orally, has demonstrated a high anti-tumor response in ovarian cancer and is currently undergoing clinical trials in
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Acute myeloid leukemia (AML) with mutations in the tumor suppressor gene TP53 confers a dismal prognosis with 3-year overall survival of <5%. While inhibition of kinases involved in cell cycle regulation induces synthetic lethality in a variety of TP53 mutant cancers, this strategy has not been evaluated in mutant TP53 AML. Previously, we demonstrated that TP-0903 is a novel multikinase inhibitor with low nM activity against AURKA/B, Chk1/2, and other cell cycle regulators. Here, we evaluated the preclinical activity of TP-0903 in TP53 mutant AML cell lines, including a single-cell clone of MV
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Unlike cutaneous melanoma, uveal melanoma (UM) is characterized by mutations in GNAQ and GNA11 and remains a fatal disease because there is essentially no effective targeted therapy or immunotherapy available. We report the discovery of the copper ionophore elesclomol as a GNAQ/11-specific UM inhibitor. Elesclomol was identified in a differential cytotoxicity screen of an in-house tool compound library, and its in vivo pharmacological efficacy was further confirmed in zebrafish and mouse UM models. Mechanistically, elesclomol transports copper to mitochondria and produces a large amount of rea
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The RB1 tumor suppressor is recurrently mutated in a variety of cancers including retinoblastomas, small cell lung cancers, triple-negative breast cancers, prostate cancers, and osteosarcomas. Finding new synthetic lethal (SL) interactions with RB1 could lead to new approaches to treating cancers with inactivated RB1. We identified 95 SL partners of RB1 based on a Drosophila screen for genetic modifiers of the eye phenotype caused by defects in the RB1 ortholog, Rbf1. We validated 38 mammalian orthologs of Rbf1 modifiers as RB1 SL partners in human cancer cell lines with defective RB1 alleles.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаResearch Support, N.I.H., IntramuralПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: Nucleotide excision repair (NER) gene alterations constitute potential cancer therapeutic targets. We explored the prevalence of NER gene alterations across cancers and putative therapeutic strategies targeting these vulnerabilities.
EXPERIMENTAL DESIGN: We interrogated our institutional dataset with mutational data from more than 40,000 patients with cancer to assess the frequency of putative deleterious alterations in four key NER genes. Gene-edited isogenic pairs of wild-type and mutant ERCC2 or ERCC3 cell lines were created and used to assess response to several candidate drugs.
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАКомментарийПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Olaparib (Lynparza™) is a first-in-class, orally-active, small molecule, poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor that induces synthetic lethality in homozygous BRCA-deficient cells. In the EU, the capsule formulation of olaparib is indicated as monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive, relapsed, BRCA-mutated (germline and/or somatic), high-grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in complete or partial response to platinum-based chemotherapy. This approval was based on the results of study 19, a randomized p
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inactivating mutations in BAP1 (BRCA1-associated protein 1) are prevalent in many aggressive cancers of high global concern, including cholangiocarcinoma, mesothelioma, uveal melanoma, and renal cell carcinoma. However, research on BAP1 has been predominantly focused on single cancer types, lacking comprehensive pancancer studies that could uncover universal molecular mechanisms and therapeutic vulnerabilities. Our pancancer study uses K-ε-GG ubiquitin remnant motif pulldown coupled with mass spectrometry to comprehensively map the landscape of proteins deubiquitinated by BAP1. Combined with t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
YES1 (Yamaguchi sarcoma virus homolog 1), a non-receptor tyrosine kinase of the SRC family (SFK), has been abnormally amplified or mutated in several types of solid tumors. The alteration of YES1 impacted multiple biological processes, including promoting tumor progression and metastasis, especially, producing cancer therapy resistance via bypass pathways. Thus, YES1 can serve as a druggable target to overcome drug resistance and suppress tumor growth. Due to toxicity and lack of selectivity, several SFK-targeted agents in clinical trials were limited for further investigation. Recently, the e
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Pseudomonas aeruginosa is a high priority multi-drug-resistant (MDR) bacterial pathogen with increasing resistance against broad-spectrum antibiotics. Multiple efforts are ongoing to develop anti-pseudomonal vaccines however achieving meaningful outcomes has been challenging in human clinical trials. Monoclonal antibodies (MAbs) are emerging as promising biologics for targeting P. aeruginosa infections and engineering strategies that bridge engagement with innate immune mechanisms like complement-mediated antibody dependent phagocytosis may be beneficial to improve bacterial clearance. We prev
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Gastric cancer remains a significant global health challenge, with regional and demographic disparities in incidence, mortality, and treatment outcomes. Despite advances in screening and early detection, prognosis remains poor for many patients, particularly those with advanced disease. Recent insights into DNA damage response pathways have uncovered critical molecular vulnerabilities in gastric tumors, including frequent TP53 mutations, ARID1A loss, ATM deficiency, and oncogene-driven replication stress, which render these cancers highly dependent on the ATR-CHK1 axis for survival. This revie
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Glioblastoma multiforme (GBM) has a poor prognosis with an overall survival of 14-15 months after surgery, radiation and chemotherapy using temozolomide (TMZ). A major problem is that the tumors acquire resistance to therapy. In an effort to improve the therapeutic efficacy of TMZ, we performed a genome-wide RNA interference (RNAi) synthetic lethality screen to establish a functional gene signature for TMZ sensitivity in human GBM cells. We then queried the Connectivity Map database to search for drugs that would induce corresponding changes in gene expression. By this approach we identified s
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Burkitt lymphoma/leukemia cells carry t(8;14)(q24;q32) chromosomal translocation encoding IGH/MYC, which results in the constitutive expression of the MYC oncogene. Here, it is demonstrated that untreated and cytarabine (AraC)-treated IGH/MYC-positive Burkitt lymphoma cells accumulate a high number of potentially lethal DNA double-strand breaks (DSB) and display low levels of the BRCA2 tumor suppressor protein, which is a key element of homologous recombination (HR)-mediated DSB repair. BRCA2 deficiency in IGH/MYC-positive cells was associated with diminished HR activity and hypersensitivity t
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования