LRRK2 mutations are the most common cause of autosomal-dominant Parkinson's disease (PD), with G2019S linked to both familial and sporadic PD. Although LRRK2-mediated mitochondrial DNA damage is implicated in PD, the contribution of nuclear DNA damage is less understood. Using CRISPR/Cas9-generated LRRK2G2019S/G2019S knock-in cells, we discovered increased sensitivity to oxidative and alkylating DNA-damaging agents compared to wild-type, consistent with compromised tolerance/repair of lesions processed by base excision repair (BER). The oxRADD assay revealed elevated endogenous oxidative nucle
СтатьяПрепринтПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Prostate cancer remains a leading cause of cancer-related mortality and castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a critical therapeutic challenge. This review establishes a conceptual framework analyzing ferroptosis vulnerability through two principles: "robustness through redundancy" in defense systems and the "evolutionary arms race" between androgen receptor (AR) signaling and oxidative resistance. We traced the evolutionary trajectory of hormone-sensitive diseases, where the AR coordinates ferroptosis defenses via SLC7A11, MBOAT2, and PEX10 regulation through progressive adaptations:
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC), a particularly aggressive breast carcinoma subtype, exhibits poor clinical outcomes and elevated mortality rates. The therapeutic response to PARP inhibitors (PARPi) is significantly improved in TNBC patients harboring breast cancer susceptibility gene 1/2 (BRCA1/2) mutations compared to naïve patients. Preclinical studies suggested that combination therapy using PARPi and ATR inhibitor (ATRi), which synergistically blocks DNA repair and compromises cell cycle progression, showed promising activity in different cancer models, including TNBC. Unfortunately,
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Numerous practical issues must be considered when combining targeted therapies in early clinical drug development. These include tumor resistance mechanisms, the existence of multiple, redundant signaling pathways, and the failure of single-agent therapies to achieve cures. The strategies adopted to examine combinatorial therapy include the goal of hitting more than one target by specifically inhibiting signal transduction cascades and suppressing specific mechanisms of action with the use of multitargeted kinase inhibitors made possible by high-throughput screening techniques, combinatorial c
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Li-Fraumeni Syndrome (LFS) is a rare autosomal dominant hereditary cancer predisposition syndrome caused by germline mutations in the TP53 tumor suppressor gene, conferring a markedly increased lifetime risk of multiple early-onset malignancies. Pediatric patients are particularly susceptible to developing soft tissue sarcomas, osteosarcomas, adrenocortical carcinomas, central nervous system tumors, and hematologic malignancies, necessitating early recognition and lifelong surveillance. Over the past decade, substantial advances in the understanding of TP53 biology have deepened insight into t
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DNA polymerase θ (Polθ) has emerged as a central yet paradoxical regulator of genome stability and tumor progression. Unlike conventional DNA repair factors, Polθ governs an error-prone double-strand break repair pathway-termed theta-mediated end joining (TMEJ)-which becomes essential for survival in homologous recombination (HR)-deficient cancers while simultaneously fueling genomic instability. This review presents a comprehensive and updated synthesis of Polθ's structural architecture, regulatory networks, and context-dependent functions across major malignancies, including ovarian, breast,
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Triple-negative breast cancer (TNBC) faces formidable clinical challenges due to target scarcity and a profound immunosuppressive microenvironment, necessitating innovative therapeutic strategies. Although poly ADP-ribose polymerase inhibitors leverage synthetic lethality in BRCA-mutated tumors, their efficacy is subverted by tumor-associated macrophages (TAMs)-driven immunosuppression, and current combinatorial strategies fail to overcome these resistance barriers. To address this, we engineered a thermo-responsive double-layer gel for spatiotemporally coordinated delivery: mild photothermal
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
As an advanced malignancy, metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) resists conventional approaches such as androgen deprivation therapy (ADT). Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have revolutionized therapeutic strategies for metastatic CRPC cases with homologous recombination repair (HRR) deficiencies. Despite progress, the mechanisms responsible for the efficacy of PARP inhibitors, along with the mechanisms of resistance and ways to address them, are not fully comprehended. This review examines the molecular basis of HRR deficiency in metastatic CRPC, illustrating h
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Eliciting DNA damage in tumor cells continues to be one of the most successful strategies against cancer. This is the case for classical chemotherapy drugs and radiotherapy. In the modern era of personalized medicine, this strategy tries to identify specific vulnerabilities found in each patient's tumor, to inflict DNA damage in certain cell contexts that end up in massive cancer cell death. Cells rely on multiple DNA repair pathways to fix DNA damage, but cancer cells frequently exhibit defects in these pathways, many times being tolerant to the damage. Key vulnerabilities, such as BRCA1/BRCA
СтатьяОбзорПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Predictive biomarkers of response are essential to effectively guide targeted cancer treatment. Ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase inhibitors (ATRi) have been shown to be synthetic lethal with loss of function (LOF) of ataxia telangiectasia-mutated (ATM) kinase, and preclinical studies have identified ATRi-sensitizing alterations in other DNA damage response (DDR) genes. Here we report the results from module 1 of an ongoing phase 1 trial of the ATRi camonsertib (RP-3500) in 120 patients with advanced solid tumors harboring LOF alterations in DDR genes, predicted by chemogenomic CRI
Клиническое исследование I фазыСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The DNA damage response is an integral part of a cells' ability to maintain genomic integrity by responding to and ameliorating DNA damage, or initiating cell death for irrepairably damaged cells. This response is often hijacked by cancer cells to evade cell death allowing mutant cells to persist, as well as in the development of treatment resistance to DNA damaging agents such as chemotherapy and radiation. Prostate cancer (PCa) cells often exhibit alterations in DNA damage response genes including ataxia telangiectasia mutated (ATM), correlating with aggressive disease phenotype. The recent
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BRCAness refers to the damaged homologous recombination (HR) function due to the defects in HR-involved non-BRCA1/2 genes. BRCAness is the important marker for the use of synthetic lethal-based PARP inhibitor therapy in breast and ovarian cancer treatment. The success provides an opportunity of applying PARP inhibitor therapy to treat other cancer types with BRCAness features. However, systematic knowledge is lack for BRCAness in different cancer types beyond breast and ovarian cancer. We performed a comprehensive characterization for 40 BRCAness-related genes in 33 cancer types with over 10,0
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
DNA double-strand breaks (DSBs) trigger the Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-dependent DNA damage response (DDR), which consists of histone H2AX, MDC1, RNF168, 53BP1, PTIP, RIF1, Rev7, and Shieldin. Early stages of B and T lymphocyte development are dependent on recombination activating gene (RAG)-induced DSBs that form the basis for further V(D)J recombination. Non-homologous end joining (NHEJ) pathway factors recognize, process, and ligate DSBs. Based on numerous loss-of-function studies, DDR factors were thought to be dispensable for the V(D)J recombination. In particular, mice lacking M
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: Methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) loss is a common genomic event in cancer and is associated with an immunologically cold phenotype. Recent research has highlighted a synthetic lethality of MTAP loss when combined with PMRT5 or MAT2A inhibition. Although contemporary somatic genomic testing now routinely includes MTAP status, the clinicogenomic characteristics of MTAP loss in cholangiocarcinoma (CCA) remain largely undefined. In this study, we examine the genomic profiles, clinical features, and survival outcomes of MTAP loss CCA.
METHODS: This is a single-center retrospective
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: One of the most common sporadic homozygous deletions in cancers is 9p21 loss, which includes the genes methylthioadenosine phosphorylase (MTAP), CDKN2A, and CDKN2B, and has been correlated with worsened outcomes and immunotherapy resistance. MTAP-loss is a developing drug target through synthetic lethality with MAT2A and PMRT5 inhibitors. The purpose of this study is to investigate the prevalence and genomic landscape of MTAP-loss in advanced gastrointestinal (GI) tumors and investigate its role as a prognostic biomarker.
MATERIALS AND METHODS: We performed next-generation sequenc
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type (ENKTL) is an aggressive and heterogeneous disease. With standard treatment containing pegaspargase-based regimen, patients who were resistant to pegaspargase have rapidly disease progression and worse prognosis. Thus, there is an urgent requirement for constructing ENKTL cell line model to explore the mechanism of pegaspargase resistance and new molecular targeted drugs to improve prognosis. We report here on the establishment of a novel ENKTL cell line, NK-NJ. The cells were isolated from a 52-year-old Chinese man who was diagnosed with relapse/refra
Клинический случайСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: The rice weevil, Sitophilus oryzae (L.) (Coleoptera: Curculionidae) is a cosmopolitan pest of stored cereal grains and other commodities globally. Infestations caused by S. oryzae makes grains unsuitable for consumption, processing, and export. Deltamethrin, a synthetic pyrethroid insecticide, is widely used in major grain storages in India as a prophylactic treatment to control this pest. However, recurrent use of this insecticide had led to genetic resistance in S. oryzae, questioning its ongoing use at the current recommended concentration.
RESULTS: Dose response analysis of re
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
INTRODUCTION: Breast cancer remains a critical global health issue, particularly in patients with BRCA1/2 mutations, which lead to genomic instability and increased cancer susceptibility. While PARP inhibitors targeting PARP1 and PARP2 have shown clinical success through synthetic lethality, PARP15, a mono-ADP-ribosyltransferase involved in DNA repair and tumour progression, remains largely understudied.
METHODS: A structure-based virtual screening approach was applied to identify potential PARP15 inhibitors. The screening was performed on a Bioactive Screening Compound Library consisting of
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In the Neotropics the control of tick infestations in red deer (Cervus elaphus) is achieved primarily through the use of acaricides and macrocyclic lactones. In Mexico, resistance to one or multiple classes of acaricides has been reported in Rhipicephalus microplus infesting cattle, but information on acaricide susceptibility in R. microplus infesting red deer is lacking. In this study we report the level of resistance to different classes of acaricides and ivermectin in R. microplus collected from red deer in the Mexican tropics. Engorged R. microplus females were collected from a red deer fa
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UNLABELLED: Toxoplasma gondii, a medically important intracellular parasite, uses GRA proteins secreted from dense granule organelles to mediate nutrient flux across the parasitophorous vacuole membrane (PVM). GRA17 and GRA23 are known pore-forming proteins on the PVM involved in this process, but the roles of additional proteins have remained largely uncharacterized. We recently identified GRA72 as synthetically lethal with GRA17. Deleting GRA72 produced similar phenotypes to Δgra17 parasites, and computational predictions suggested it forms a pore. To understand how GRA72 functions, we perfo
СтатьяResearch Support, N.I.H., IntramuralПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования