Venezuelan equine encephalitis virus (VEEV) is an emerging pathogenic alphavirus that can cause significant disease in humans. Given the absence of therapeutic options available and the significance of VEEV as a weaponized agent, an optimization effort was initiated around a quinazolinone screening hit 1 with promising cellular antiviral activity (EC50 = 0.8 μM), limited cytotoxic liability (CC50 > 50 μM), and modest in vitro efficacy in reducing viral progeny (63-fold at 5 μM). Scaffold optimization revealed a novel rearrangement affording amidines, specifically compound 45, which was found t
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PURPOSE: The objective of this clinical trial was to assess the efficacy and safety of omarigliptin monotherapy in young adult patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Unexpected efficacy results in this trial led to a series of investigations that identified the use of prohibited medication by a substantial number of trial patients.
METHODS: Patients with T2DM who were ≥18 to <45 years of age and either drug-naive or not on an antihyperglycemic agent for ≥12 weeks with inadequate glycemic control were randomized in a double-blind manner to receive omarigliptin 25 mg once weekly (n = 10
СтатьяРандомизированное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: MK 886, a 5-lipoxygenase inhibitor, induces a type 1 "apoptotic" form of programmed cell death in Bcl-2-positive U937 monoblastoid cells. In Ca2+-depleted, nonpermeabilized U937 cells studied with MK 886 in a Ca2+-free medium, an acute increase in Ca2+ occured within 10 to 20 seconds, detected with fura-2 measured with a spectrofluorimeter.
METHODS AND RESULTS: The increased fluorescence was nuclear in location, as judged by confocal microscopy. The antioxidant, N-acetyl-L-cysteine, three agents that inhibit mitochondrialfunction at identified sites, antimycin A, atractyloside and
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVES: Ivarmacitinib (SHR0302), a selective Janus kinase 1 inhibitor, has demonstrated efficacy and safety in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis (RA) who exhibited inadequate response to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs-IR) by a phase III clinical trial (NCT04333771). This post-hoc study focused on patient-reported outcomes (PROs) using the data of this trial, aiming to comprehensively assess the treatment's impact on patients' quality-of-life and symptom perception.
METHODS: Patients were randomized (1:1:1) to receive once daily i
СтатьяКлиническое исследование III фазыРандомизированное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The ABCG2 membrane transporter affects bioavailability and milk secretion of xenobiotics and natural compounds, including vitamins such as riboflavin. We aimed to characterize the in vitro and in vivo interaction of ABCG2 with lumichrome, the main photodegradation product of riboflavin, which has proven in vitro anti-cancer activity and a therapeutical role in antibacterial photodynamic therapy as an efficient photosensitizer. Using MDCK-II polarized cells overexpressing murine Abcg2 and human ABCG2 we found that lumichrome was efficiently transported by both variants. After lumichrome adminis
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
COVID-19 is a devastating global pandemic around the world. While the majority of infected cases appear mild, in some cases individuals present respiratory complications with possible serious lung damage. There are no specific treatments for COVID-19 as yet, though a number are under evaluation, including experimental antivirals. Sofosbuvir, the clinically approved anti-hepatitis C virus (HCV) drug, is also capable of suppressing other families of positive-strand RNA viruses; Flaviviridae and Togaviridae. Coronaviruses are a family of positive-strand RNA viruses with conserved polymerase, so S
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP2/9) have previously been shown to be elevated in serum and amniotic fluid from women undergoing preterm birth. We performed experiments to determine the effects of MMP2/9 on uterine contraction and birth timing. Pregnant mice were injected daily with 50 mg/kg of SB-3CT or vehicle control beginning on gestational day 14-18 to determine if MMP2/9 inhibition would affect parturition timing. MMP2/9 expression in human myometrial tissue was determined by Simple Western (Wes) and semiquantitative western blot. Purified MMP2/9 and SB-3CT inhibitor were added to
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVE: To assess early effects on joint structures of VX-509 in combination with stable disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy using MRI in adults with rheumatoid arthritis (RA).
METHODS: This phase II, placebo-controlled, double-blind, dose-ranging study randomised patients with RA and inadequate DMARD response to VX-509 100 mg (n=11), 200 mg (n=10) or 300 mg (n=10) or placebo (n=12) once daily for 12 weeks. Outcome measures included American College of Rheumatology score (ACR20; improvement of ≥20%) and disease activity score (DAS28) using C reactive protein (CRP), and the
Клиническое исследование II фазыСтатьяРандомизированное исследованиеПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVES: Acute experimental pancreatitis (induced by cerulein) recently has been reported to cause marked diaphragmatic dysfunction, which may contribute to respiratory distress in this setting. In cerulein-induced acute pancreatitis, expression of inducible nitric oxide synthase is induced to produce a large amount of nitric oxide. Nitric oxide excessively produced has been implicated in diaphragmatic dysfunction induced by a variety of etiologies. The aims of the current study were, first, to examine whether nitric oxide overproduced through inducible nitric oxide synthase is involved in
Клиническое исследованиеСтатьяРандомизированное исследованиеПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Janus kinase (JAK) inhibitors are widely used for treating atopic dermatitis (AD) and alopecia areata (AA). Weight gain is an emergent adverse event associated with JAK inhibitors, particularly those acting on the JAK2 pathway. We conducted a retrospective monocentric two-cohort study, including 226 patients, to evaluate the prevalence of weight gain in patients with AD and AA who were treated with JAK inhibitors for ≥ 1 year. We included 142 patients in the JAK1/2 cohort (receiving upadacitinib 30 mg or baricitinib 4 mg) and 84 in the JAK1 cohort (receiving upadacitinib 15 mg or abrocitinib 1
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Antiretroviral therapy (ART) is essential to reduce viral load and restore CD4+ T cell levels in people living with HIV/AIDS (PLWHA). However, different treatment protocols influence the levels of cytokines, important mediators of the immune response. This study aimed to evaluate cytokine levels in PLWHA on therapy with tenofovir (TDF), lamivudine (3TC), and dolutegravir (DTG). The results showed that PLWHA on treatment had a significant increase in CD4+ T lymphocyte levels and a reduction in CD8+ T lymphocyte levels compared to naive (untreated) individuals. Furthermore, PLWHA treated with TD
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Background The VITALITY-HFpEF trial (Evaluate the Efficacy and Safety of the Oral sGC Stimulator Vericiguat to Improve Physical Functioning in Daily Living Activities of Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction) is designed to determine the efficacy and safety of a novel oral soluble guanylate cyclase stimulator, vericiguat, on quality of life and exercise tolerance in heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF). Impaired physical functioning reduces the quality of life in patients with HFpEF. The primary goal of HF treatment along with improving survival
Протокол клинического исследованияСтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
ABT-639 is a selective T-type calcium channel blocker with efficacy in a wide range of preclinical models of nociceptive and neuropathic pain. In the current first-in-human (FIH) study, the pharmacokinetics, tolerability, and safety of ABT-639 after single- (up to 170 mg) and multiple doses (up to 160 mg BID) were evaluated in healthy volunteers in a randomized, double-blinded, placebo-controlled manner. ABT-639 demonstrated acceptable safety and pharmacokinetic profiles in human. Results from assessment of the routine laboratory variables showed an unexpected statistically significant and cli
Клиническое исследование I фазыСтатьяРандомизированное исследованиеПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A series of 1,2,4-triazolyl heterocarboxylic derivatives were tested for acute toxicity and CNS effects in mice. Several of these compounds demonstrated clear psychostimulant effects. Other components of the series, however, showed a definite central depressant activity. Some of the screened derivatives showed interesting anxiolytic properties.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
As many as 90% of human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) tumors harbor gain-of-function mutations in the KRAS oncogene. Recently, inhibitors of the most common KRAS mutation, KRASG12D, have entered the clinical arena. However, early evidence suggests that as monotherapy, KRASG12D inhibitors such as MRTX1133 at best provide brief periods of disease stabilization. Hence, there is a growing interest in understanding the mechanisms through which tumors acquire resistance to KRAS inhibition. In the present study, we generated in vitro models of MRTX1133 resistance and subjected parental and
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Vericiguat is a soluble guanylate cyclase stimulator previously shown to improve cardiovascular outcomes in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). However, the underlying mechanisms remain incompletely understood. To evaluate the feasibility of assessing the effects of vericiguat on endothelial function, we conducted a pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vericiguat in patients with HFrEF. Feasibility and efficacy outcomes were assessed at baseline and at 12 weeks on treatment. The primary efficacy outcome was brachial artery flow-mediated v
СтатьяРандомизированное исследованиеПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a devastating condition with high mortality and cognitive sequelae, yet no effective treatments. This study investigates the neuroprotective potential of selective Sirtuin 1 (SIRT1) activation using the synthetic agonist SRT1720 in a male C57BL/6 J murine model of SAE. Transcriptomic profiling of the hippocampus revealed a specific disruption in glutathione and arachidonic acid metabolism pathways, indicating a metabolic priming for ferroptosis. We demonstrate that SIRT1 activation improves survival and ameliorates cognitive deficits by concurrently at
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ubiquitin-specific protease 1 (USP1), a well-known member of the deubiquitinating enzymes, serves as a key regulator in DNA damage repair (DDR) processes. Herein, we utilized ring-opening and cyclization strategies based on KSQ-4279 to design a novel series of USP1 inhibitors featuring a morpholine scaffold. Notably, compound 38-P2 exhibited a more potent enzymatic and cellular inhibition activity compared to KSQ-4279. Mechanistically, 38-P2 was characterized as a selective, reversible, and noncompetitive USP1 inhibitor. 38-P2 efficiently activated the DDR pathway, induced cell cycle arrest an
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Proliferative retinopathy is a leading cause of blindness, including retinopathy of prematurity (ROP) in children and diabetic retinopathy in adults. Retinopathy is characterized by an initial phase of vessel loss, leading to tissue ischemia and hypoxia, followed by sight threatening pathologic neovascularization in the second phase. Previously we found that Sirtuin1 (Sirt1), a metabolically dependent protein deacetylase, regulates vascular regeneration in a mouse model of oxygen-induced proliferative retinopathy (OIR), as neuronal depletion of Sirt1 in retina worsens retinopathy. In this stud
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Although treatment options for heart failure (HF) have improved, advanced HF (AdHF) remains a challenging condition, impacting over 10% of patients with a poor prognosis. In severe cases, patients may experience resistance to or intolerance of conventional therapies, leading to frequent hospitalisations and a heightened risk of death. Vericiguat, a novel treatment for HF with reduced ejection fraction (HFrEF), has shown promise in improving outcomes for patients with worsening HF. The VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования