The tandem Tudor domain (TTD) of UHRF1 is a compelling epigenetic target for novel cancer therapeutics. Here, we integrate theoretical simulations, sophisticated biophysical evaluations and cellular assays to characterize potent TTD binders. Screening of small drug- and fragment-like collections identifies several TTD ligands, with the most promising hit being the local anesthetic hydroxyprocaine. The ligand is characterized in terms of its binding requisites by calorimetry, affording a Kd of 1.46 μM and a well-balanced thermodynamic profile. Molecular dynamics simulations combined with heat c
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chronic airway diseases such as cystic fibrosis (CF) and primary ciliary dyskinesia (PCD) pose substantial clinical challenges. Here, we explore the p.C97W variant in WAP four-disulfide core domain protein 2 (WFDC2), proposed as a new genetic origin of respiratory distress, especially among Koreans. Whole-exome and whole-genome sequencing (WES/WGS) are performed on 64 patients from 62 families presenting with severe bronchiectasis and chronic rhinosinusitis. Pathogenic variants are found in 19.4% of families, including a novel homozygous WFDC2 missense variant (c.291 C > G, p.Cys97Trp) in five
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Insecticide resistance is a serious threat to vector control programs worldwide. Therefore, it is crucial to monitor the development of resistance in vector populations. Rhipicephalus linnaei (Audouin, 1826) is a cosmopolitan tick and a vector of medically important pathogens. We conducted a comprehensive investigation of permethrin resistance in larvae of Rh. linnaei populations across Thailand by comparing phenotypic resistance with tick genotypes, focusing on mutations in Domain II and III of the voltage-gated sodium channel gene. Results showed that larvae obtained from engorged female tic
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
This letter describes the structure-activity relationship studies of a voltage-gated sodium channel (VGSC) blocker SV188 guided by its docking model in the lacosamide binding site of NaV1.7. Seventeen analogs of SV188 were designed, synthesized, and evaluated for whole cell I Na blockade and cytotoxicity using metastatic medullary thyroid cancer cell line MZ-CRC-1. Three analogs exhibited improved I Na blockade compared to SV188. Thirteen analogs showed reduced cytotoxicity compared to SV188. Three selected compounds were further evaluated for their cell invasion inhibition activities. All thr
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVE: This study was undertaken to determine how voltage-gated sodium channel (VGSC) blockers modulate cortical excitability in vivo. VGSCs are critical for regulating axonal excitability, yet the effects of sodium channel-blocking medications on human cortical neurons remain poorly characterized. We aimed to address this gap using transcranial magnetic stimulation (TMS)-derived strength-duration measures as a noninvasive index of VGSC function.
METHODS: Thirteen healthy adults received single doses of either carbamazepine, lacosamide, or placebo in a crossover design. TMS was used to as
СтатьяРандомизированное исследованиеПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Drosophila carrying the Shudderer (Shu) allele of the voltage-gated Na+ gene paralytic display spontaneous convulsions and immobilization phenotypes that are exacerbated by high temperature. To automate identification of these aberrant behaviors in Shu mutants, we trained a machine-learning classifier on a manually annotated dataset. The system reliably classified walking activity and immobilization periods, while uncoordinated movement events were detected with moderate sensitivity and high specificity. We then characterized the behavioral repertoire of Shu mutants and wild-type flies over a
СтатьяПрепринтПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Although sodium bicarbonate can be a life-saving antidote for patients with overdoses resulting in sodium channel blockade, there has been a concerning rise in cases referred to the Poisons Information Centre where inappropriately large doses of bicarbonate have been used resulting in iatrogenic harm. We present a series of three clinical cases where excessive bicarbonate was used to treat poisonings and discuss our approach to managing cardiotoxicity secondary to sodium channel blockade. Serial blood gas analysis should be performed when using bicarbonate to ensure pH targets are met and seve
Клинический случайСтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
NaV1.5 channel is an integral membrane protein involved in the initiation and conduction of action potentials. IQ motif is located in the C-terminal domain of NaV1.5 sodium channel, which is highly conserved in human sodium channel subtypes. IQ motif is involved in the Ca2+-dependent regulation through interaction with the regulatory proteins such as calpastatin domain L (CSL). Mutations in SCN5A, the gene encoding NaV1.5 channel, have been linked to many cardiac arrhythmias, such as Long QT syndrome type 3 (LQT3) and Brugada syndrome (BRS). LQT3-associated mutations in NaV1.5 IQ motif, IQQ190
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The cardiac sodium channel Nav1.5 is a key contributor to the cardiac action potential, and dysregulations in Nav1.5 can lead to cardiac arrhythmias. Nav1.5 is a target of numerous antiarrhythmic drugs (AADs). Previous studies identified the protein 14-3-3 as a regulator of Nav1.5 biophysical coupling. Inhibition of 14-3-3 can remove the Nav1.5 functional coupling and has been shown to inhibit the dominant-negative effect of Brugada syndrome mutations. However, it is unknown whether the coupling regulation is involved with AADs' modulation of Nav1.5. Indeed, AADs could reveal important structu
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus (CoV) 2 (SARS-CoV-2), which causes the coronavirus disease 2019, encodes several proteins whose roles are poorly understood. We tested their ability either to directly form plasma membrane ion channels or to change functions of two mammalian plasma membrane ion channels, the epithelial sodium channel (ENaC) and the α3β4 nicotinic acetylcholine receptor. In mRNA-injected Xenopus oocytes, none of nine SARS-CoV-2 proteins or two SARS-CoV-1 proteins produced conductances, nor did co-injection of several combinations. Immunoblots for ORF8, spike
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND & OBJECTIVES: Phlebotomus argentipes is the main vector of visceral leishmaniasis in Bangladesh and is controlled using deltamethrin, a synthetic pyrethroid, through indoor residual spraying (IRS). A mutation at L1014 (leucine at codon 1014) of the voltage-gated sodium channel (VGSC), known as a knockdown resistance (kdr) gene, is thought to be an important pyrethroid resistance mechanism. This study detected mutations at codon 1014, and at codons 1011, 1016, and 1020, which are kdr sites in other insects. The kdr relationship with deltamethrin resistance in P. argentipes from an IR
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BACKGROUND: Inhibition of the epithelial sodium channel (ENaC) represents a mutation-agnostic therapeutic approach to restore airway surface liquid hydration and mucociliary clearance in patients with cystic fibrosis. BI 1265162 is an inhaled ENaC inhibitor with demonstrated preclinical efficacy.
METHODS: Three phase I trials of BI 1265162 in healthy male subjects are presented: NCT03349723 (single-rising-dose trial evaluating safety, tolerability and pharmacokinetics (PK)); NCT03576144 (multiple-rising-dose trial evaluating safety, tolerability and PK); and NCT03907280 (absolute bioavailabil
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Heart arrhythmia is a pathological condition where the sequence of electrical impulses in the heart deviates from the normal rhythm. It is often associated with specific channelopathies in cardiac tissue, yet how precisely the changes in ionic channels affect the electrical activity of cardiac cells is still an open question. Even though sodium channel mutations that underlie cardiac syndromes like the Long-Q-T and the Brugada-syndrome are known to affect a number of channel parameters simultaneously, previous studies have predominantly focused on the persistent late component of the sodium cu
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
ABSTRACTSThe human voltage-gated sodium channel subtype 1.7 (hNaV1.7) is an attractive target for the development of potent and selective novel analgesics. HwTx-IV, a spider derived peptide toxin with 35-residue, inhibits hNaV1.7 with high potency by influencing the kinetics and gating behaviors of the channel, kinetics refers to the control of ion channels on and off by binding to a voltage sensor domains, so it is classified as gating modifier toxins (GMTs). In this study, we study how HwTx-IV and its variant exert its inhibitory potency on hNav1.7 using a range of biophysical techniques inc
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The growing resistance of insects to chemical pesticides is reducing the effectiveness of conventional methods for pest control and thus, the development of novel insecticidal agents is imperative. Scorpion toxins specific for insect voltage-gated sodium channels (Navs) have been considered as one of the most promising insecticide alternatives due to their host specificity, rapidly evoked toxicity, biodegradability, and the lack of resistance. However, they have not been developed for uses in agriculture and public health, mainly because of a limited understanding of their molecular and evolut…
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cardiac ischemia is associated with arrhythmias; however, effective therapies are currently limited. The cardiac voltage-gated sodium channel α subunit (SCN5A), encoding the Nav1.5 current, plays a key role in the cardiac electrical conduction and arrhythmic risk. Here, we show that hypoxia reduces Nav1.5 through effects on a miR, miR-448. miR-448 expression is increased in ischemic cardiomyopathy. miR-448 has a conserved binding site in 3'-UTR of SCN5A. miR-448 binding to this site suppressed SCN5A expression and sodium currents. Hypoxia-induced HIF-1α and NF-κB were major transcriptional reg
СтатьяПоддержка NIH: внешняя программаПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Because of their venom lethality towards mammals, scorpions of the Androctonus genus are considered a critical threat to human health in North Africa. Several decades of exploration have led to a comprehensive inventory of their venom components at chemical, pharmacological, and immunological levels. Typically, these venoms contain selective and high affinity ligands for the voltage-gated sodium (Nav) and potassium (Kv) channels that dictate cellular excitability. In the well-studied Androctonusaustralis and Androctonusmauretanicus venoms, almost all the lethality in mammals is due to the so-c
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The anti-cancer role of local anesthetics has garnered attention in recent years because increasing evidence show that local anesthetics reduce the risk of tumor metastasis and recurrence. Angiogenesis, the formation of new blood vessels, is fundamental for tumor growth and metastasis. The role of local anesthetics on tumor angiogenesis still remains unknown. Using human lung tumor-associated endothelial cell (HLT-EC) and angiogenesis models, our work shows that ropivacaine at the clinically relevant concentration is active against multiple biological functions of HLT-EC but not lung tumor cel
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Spermatogenesis starts within the seminiferous tubules of the testis by mitotic division of spermatogonia that produces spermatocytes. Meiotic division of these spermatocytes produces haploid spermatids that differentiate into spermatozoa. In this study, we examined the expression of ENaC and CFTR (a Cl- channel) in rat testicular sections using confocal microscopic immunofluorescence. The structural integrity of the seminiferous tubule sections was verified by precise phalloidin staining of the actin fibers located abundantly at both basal and adluminal tight junctions. The acrosome forming r
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
OBJECTIVE: Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD) is a childhood encephalopathy following severe febrile seizures. The pathogenesis of AESD is considered to be fever-induced seizure susceptibility and excitotoxicity, which may be caused by sodium channel dysfunction in some cases. Here we studied whether mutations in genes encoding sodium channels, SCN1A and SCN2A, predispose children to AESD.
METHODS: We recruited 92 AESD patients in a nationwide survey of acute encephalopathy in Japan from 2008 to 2011. We collected their genomic DNA samples, and seque…
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования