Canonical and noncanonical autophagic processes are integrated with innate and adaptive immunity and sterile or pathogen-induced inflammation. In canonical autophagy, double-membrane autophagosomes modified by ubiquitin-like ATG8 proteins in a process termed membrane atg8ylation sequester and eliminate intracellular targets such as invading microbes, defunct organelles, aggregates, and inflammatory molecules. Recently, a plethora of noncanonical processes that entail membrane atg8ylation of various intracellular organelles other than autophagosomes have been linked to immunity. This has led to
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) via the ubiquitin-proteasome system (UPS) is a rapidly advancing drug discovery strategy that enables the selective elimination of pathogenic proteins using small molecules. Here, we report the discovery of BRD4-selective monovalent direct degraders acting through DCAF11, identified by ultrahigh-throughput screening and subsequently optimized through a structure-guided medicinal chemistry campaign. Structure-activity relationship (SAR) studies support a direct degrader mechanism and culminated in the identification of the orally bioavailable compound PLX-4104
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
UFMylation, a ubiquitin-like modification, is crucial for cellular processes and is linked to human diseases, including cancer. However, its role in cancer remains unclear. Here, we report that UFL1 promotes breast tumor growth by remodeling lipid metabolism. Mechanistically, UFL1 interacts with and UFMylates AKT, enhancing its localization at the endoplasmic reticulum and phosphorylation by PDK1 and mTORC2, thereby increasing AKT-mediated lipid synthesis. Moreover, AKT phosphorylates UFL1, boosting its activity. Thus, UFL1 and AKT form a positive feedback loop, accelerating lipid synthesis an
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation is a powerful pharmacological strategy that harnesses the ubiquitin proteasome system to eliminate disease-relevant proteins, including otherwise undruggable proteins1. Here we report an unbiased and broadly applicable platform for the systematic discovery of molecular glues across diverse E3 ligases. Using multiplexed mass spectrometry-based chemical screening, we identified M12, a molecular glue that reprogrammes the E3 ligase DCAF11 to degrade DDX18. Mechanistically, M12 functions as a prodrug that is activated through glutathione S-transferase-mediated glutathi
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Receptor tyrosine kinases (RTKs) are core cancer therapeutic targets, yet their integral membrane localization hinders efficient degradation by traditional ubiquitin-proteasome system (UPS)-based targeted protein degradation (TPD) strategies. Herein, we describe the structure-guided development of p62/SQSTM1-directed autophagy-targeting chimera (AUTOTAC) degraders targeting RTKs. Medicinal chemistry optimization yielded two potent AUTOTACs, 6d and 11bg, which selectively degrade EGFR and VEGFR2, respectively. Mechanistic studies confirmed that these degraders act via p62 recruitment and autoph
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Breast cancer (BC), predominantly ERα-positive, often develops resistance to endocrine therapy. We designed 20a, a novel ERα degrader based on the OBHSA scaffold with a hydrophobic amantadine tag. This compound demonstrates potent efficacy against both tamoxifen-sensitive and -resistant BC models in vitro and in vivo, with minimal systemic toxicity. Structural analysis reveals that 20a induces conformational changes in ERα (helixes 11-12), facilitating Hsp70 recruitment and subsequent ubiquitin-proteasome degradation. Additionally, 20a activates the ATF4-CHOP axis of the unfolded protein respo
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
To target the "undruggable" oncoprotein MYC, we developed MAX-7, an (i, i+7) all-hydrocarbon stapled peptide designed to induce MYC degradation via the chaperone-mediated autophagy (CMA) pathway. Compared to its linear precursor, MAX-7 displays increased α-helicity, enhanced proteolytic stability, and excellent cell permeability. Mechanistically, MAX-7 drives potent, lysosome-dependent depletion of endogenous MYC, bypassing the ubiquitin-proteasome system. Consequently, MAX-7 suppresses proliferation, migration, and invasion while triggering apoptosis in triple-negative breast cancer (TNBC) ce
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Targeted protein degradation (TPD) strategies leveraging the ubiquitin-proteasome system (UPS), such as proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), have gained wide recognition. While the UPS predominantly degrades short-lived soluble proteins, the lysosome-mediated system (LMS) excels at processing larger substrates, including protein aggregates, organelles, and macromolecular complexes. Recently, autophagy-tethering compounds (ATTECs) have emerged as a promising strategy for targeted degradation, harnessing the autophagy-lysosome system (ALS) to enable proximity-induced degradation. These hete
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
PP5, a key member of the serine/threonine phosphatase family, is closely linked to tumors and other diseases such as obesity. However, developing highly specific and potent PP5 modulators remains challenging due to the high homology and strong electronegativity of its catalytic domain. Serendipitously, we identified the PP5 degrader DDO-4279 from our previously established PP5 inhibitor library. Mechanistically, DDO-4279 selectively degrades PP5 via the ubiquitin-proteasome pathway, thereby downregulating PP5 substrate proteins PPARγ and GR, a mechanism entirely distinct from that of conventio
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Inflammatory bone diseases (IBDs) are characterized by dysregulated immune responses and disrupted bone homeostasis, driving chronic inflammation and progressive bone destruction. Preclinical studies have established the therapeutic potential of targeting key inflammatory signaling molecules to mitigate pathological bone resorption. However, translating these breakthroughs into clinical practice faces significant challenges. Targeted protein degradation (TPD) represents a revolutionary therapeutic paradigm shift by exploiting the endogenous ubiquitin-proteasome system or autophagy-lysosome pat
СтатьяОбзорПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
NIID (Neuronal intranuclear inclusion disease) is defined by ubiquitin- and p62-positive intranuclear inclusions, yet their native ultrastructure remains unclear. Using correlative cryo-electron tomography in primary cortical neurons and brain tissue from an NIID mouse model, we show that polyG inclusions are built from interconnected ribbon-like assemblies rather than canonical amyloid fibrils. PolyG populates multiple compartment-specific ribbon states, including a nuclear ribbon network enriched in 26S proteasomes and two cytoplasmic ribbon packing states with sharply different proteasome a
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Integral membrane proteins face unique folding challenges in the endoplasmic reticulum (ER) due to their hydrophobic transmembrane domains and complex topologies. Membrane protein misfolding disrupts ER homeostasis, contributing to diseases such as neurodegeneration, metabolic disorders, cystic fibrosis, and cancers. ER-associated degradation (ERAD) is a protein quality control pathway that detects, ubiquitinates, and retrotranslocates terminally misfolded proteins for proteasomal degradation in the cytosol. Recognition of membrane substrates involves multiple determinants, including topologic
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Within neurons, the misfolding and aggregation of certain proteins has been identified as a common feature of many late-onset neurodegenerative diseases (NDs). These aggregate-prone proteins include tau (in both primary tauopathies and in Alzheimer's disease) and alpha-synuclein in Parkinson's disease. There is strong experimental evidence that the upregulation of intracellular clearance pathways (autophagy and ubiquitin-proteasome pathways) can clear aggregate-prone proteins in experimental models. When the flux through these pathways is increased, the levels of aggregate-prone proteins are r
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
TRAF6 is traditionally recognized as an antiviral ubiquitin E3 ligase that positively regulates the production of type I interferon and inflammatory cytokines. However, our study reveals that TRAF6 also plays a crucial role in the lytic replication of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV). Mechanistically, during KSHV lytic replication, TRAF6 mediates the K63-linked polyubiquitination and activation of Akt, which is required for the efficient viral replication. Disruption of TRAF6 or Akt expression through CRISPR-mediated knockout, or inhibition of TRAF6 or Akt with small molecule inh
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Ubiquitin-specific protease 28 (USP28) is a deubiquitinating enzyme initially identified as a regulator that stabilizes p53 and c-MYC in response to DNA damage stress. Beyond its role in maintaining genomic integrity and cell cycle checkpoints, USP28 is implicated in diverse pathological processes. In various solid tumors, including lung, pancreatic, ovarian, and hepatocellular carcinomas, USP28 is markedly upregulated; it promotes proliferation, metabolic reprogramming, invasion, and therapeutic resistance by stabilizing oncoproteins such as c-Myc, STAT3, and SOX9. Conversely, in specific con
СтатьяОбзорПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Temozolomide (TMZ) resistance is a major hurdle in glioblastoma multiforme (GBM). RSK1 is associated with glioma malignancy, but its role in resistance remains unclear. We show that RSK1 is upregulated in TMZ-resistant (TR) cells and tissues, and silencing it restores TMZ sensitivity in vitro and in vivo. USP5, a deubiquitinase, stabilizes RSK1 and is overexpressed in TR-GBM. Mechanistically, USP5 directly interacts with RSK1 and removes K48-linked ubiquitin chains, thereby increasing RSK1 levels and conferring resistance; USP5 knockdown has the opposite effect. WP1130, a broad-spectrum deubiq
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bladder cancer is a prevalent and lethal malignancy worldwide, with treatment options often limited by the development of chemoresistance, especially to cisplatin-based regimens. In this study, we identified ubiquitin-specific protease 54 (USP54) as a novel regulator of bladder cancer cell proliferation, stemness, and cisplatin resistance. USP54 expression was consistently downregulated in both clinical bladder cancer specimens and cell lines. Functional experiments demonstrated that USP54 overexpression inhibited cancer cell growth, attenuated CSC-like properties, and restored cisplatin sensi
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In oxaliplatin-resistant gastric cancer (GC), multi-omics profiling combined with organoid libraries reveals altered metabolic pathways associated with chemoresistance. We identify a novel lactylation modification at K115 of Poly(RC)-binding protein 2 (PCBP2K115la), which confers functional oxaliplatin resistance. Mechanistic studies demonstrate that the long non-coding RNA BASP1-AS1 assembles a complex containing Unc-51 Like Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1) and lactate dehydrogenase A (LDHA), thereby activating LDHA enzymatic activity to increase lactate production. Elevated lactate trigg
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Osteoarthritis (OA) is the most common age-related and degenerative joint disease. Proteostasis and protein quality control (autophagy, unfolded protein response, and the ubiquitin-proteasome system) are pivotal for cellular homeostasis and their impairment leads to protein misfolding and amyloid deposition in aged tissues. We here investigated amyloid deposition in OA. Amyloid fibrils were observed in chondrocytes in ex vivo cartilage samples. The underlying mechanisms were assessed in vitro: chondrocytes and cartilage organ cultures were treated with chloroquine and/or lipopolysaccharide for
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The 20S proteasome, a critical component of the ubiquitin-proteasome system, plays a central role in regulating protein degradation in eukaryotic cells. Marizomib (MZB), a natural γ-lactam-β-lactone compound derived from Salinispora tropica, is a potent 20S proteasome covalent inhibitor with demonstrated anticancer properties. Its broad-spectrum inhibition of all three proteasome subunits and ability to cross the blood-brain barrier has made it a promising therapeutic candidate for glioblastoma. Here, we present the cryo-EM structure of the human 20S proteasome in complex with MZB at 2.55 Å re
СтатьяПрепринтПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования