Overexpression of MERTK and FLT3 plays a crucial role in activating signal transduction pathways in various human hematological malignancies. These signaling pathways have been extensively studied and have shown significant potential as a promising therapeutic target for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). In this study, we employed a modern medicinal chemistry approach, hybridizing machine learning (ML) with a bioisosterism strategy, to design and synthesize a new series of pyrrolo[2,3-d] pyridine derivatives as potent dual inhibitors of MERTK and FLT3. Through successive structure
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chronic myeloid leukemia treatment faces the challenge of resistance to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors. To address this, we rationally designed six new imatinib-derived compounds 2(a-f) by replacing the quinoline moiety with a [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold via classical bioisosterism. The compounds were efficiently synthesized and characterized. Biological evaluation revealed that compound 2a exhibited cytotoxic activity in BCR-ABL1-positive K562 cells (47% viability inhibition at 10 µM, IC50 = 9.7 µM). However, enzymatic assays demonstrated that 2a does not directly inhibit t
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Backgroud: The growing prevalence of diabetes mellitus necessitates the development of safe and effective inhibitors of carbohydrate-metabolizing enzymes, particularly α-amylase and α-glucosidase. Methods: In this study, a series of pyrimidine-oxadiazole derivatives (1-10) was synthesized and structurally characterized using elemental analysis, HREI-MS, and 1H/13C NMR spectroscopy. The compounds were evaluated for in vitro inhibitory activity against both enzymes, with acarbose as the reference drug. Results: IC50 values ranged from 6.70 ± 0.20 to 21.10 ± 0.10 μM for α-amylase and 7.10 ± 0.20
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In colorectal cancer (CRC), oncogenic activation of the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is strongly associated with tumor metastasis, poor prognosis, and resistance to anti-EGFR targeted therapies. Currently, there is a lack of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting HER2-high-expressing CRC. Current therapeutic approaches face challenges including intertumoral heterogeneity in treatment response and the rapid emergence of drug resistance. Therefore, the development of novel, potent, and selective TKIs for HER2-high-expressing CRC represents a critical unmet medical need. P
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The sigma-1 receptor (σ1R) is a stress-activated chaperone protein that has emerged as a significant therapeutic target for neurodegenerative disorders. Developing effective positron emission tomography (PET) imaging probes targeting σ1R is crucial for visualizing its distribution and function in the brain, as well as facilitating related drug development. In this study, two novel 11C-labeled PET probes based on the structure of a potent σ1R ligand Lan-0101 are designed and synthesized. PET imaging studies in mice reveal that [11C]CNY-01 exhibits good brain uptake and binding specificity. Subs
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Aurora A kinase, a key regulator of mitosis, has emerged as a promising therapeutic target for gastric cancer. However, challenges related to selectivity and resistance highlight the urgent need for novel Aurora A inhibitors with improved profiles. In this study, we rationally designed and synthesized a series of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based Aurora A inhibitors via scaffold hopping and structural optimization of Alisertib. Among them, compound 11 demonstrated potent Aurora A inhibitory activity (IC50 = 0.74 nM) and improved selectivity over Aurora B compared to Alisertib. It also exhibited s
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The concomitant inhibition of PI3Kδ and bromodomain and extra-terminal (BET) that exerts a synergistic effect on the B-cell receptor signaling pathway provides a new strategy for the treatment of aggressive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Herein, a merged pharmacophore strategy was utilized to discover a series of thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives as the first-in-class bifunctional PI3Kδ-BET inhibitors. Through optimization, a highly potent compound (10b) was identified to possess excellent and balanced activities against PI3Kδ [inhibitory concentration (IC50) = 112 ± 8 nM] and BRD4-B
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
BRAF is one of the most commonly mutated oncogenes in human cancers. More than 90% of BRAF mutations are associated with malignant melanoma. Given the pivotal role of BRAFV600E/WT mutations in melanoma progression and therapy resistance, our study focused on the design of phenyl-substituted pyrimidin-benzenesulfonamide hybrids in the [αC-OUT/DFG-IN] conformation, inspired by previously synthesized molecules structurally related to FDA-approved BRAF inhibitors. A total of ten derivatives were synthesized, and their ADME-T properties, in silico binding affinities, in vitro cytotoxic activities a
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
To promote the development of the new generation of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), a series of novel 2,4,5-trisubstituted pyrimidine derivatives targeting the "tolerant region I″ and "tolerant region II" of NNRTI binding pocket (NNIBP) were designed through multi-site binding strategy. Among them, 13a was demonstrated with an improved potency against wild-type (WT) and a panel of mutant HIV-1 strains with EC50 values ranging from 0.0062 to 0.25 μM, being superior to that of efavirenz (EFV, EC50 = 0.0080-0.37 μM). In addition, 13a was proved to have low cytotoxi
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
In a continuous effort to develop Janus kinase 1 (JAK1)-selective inhibitors, a novel series of 4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives bearing the piperidinyl fragment were designed and synthesized according to a combination strategy. Through enzymatic assessments, the superior compound 12a with an IC50 value of 12.6 nM against JAK1 was identified and a 10.7-fold selectivity index over JAK2 was achieved. It was indicated that 12a displayed considerable effect in inhibiting the pro-inflammatory NO generated from lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW264.7 macrophages, while on normal RAW
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The 3D-QSAR models were developed using CoMFA and CoMSIA techniques to investigate essential molecular fields, optimization strategies, and structure-activity relationships for utrophin-modulating compounds. The data set (71 molecules) was divided into two training and test sets using the hierarchical clustering approach. The training set was aligned based on the most active compound. The built and optimized models based on the PLS approach provided acceptable results. The results were q 2 = 0.528 and r 2 = 0.776 for CoMFA and q 2 = 0.600 and r 2 = 0.811 for CoMSIA models. According to the sta
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
p21-Activated kinase 4 (PAK4), one of the serine/threonine kinases activated by Rho-family GTPases, has been widely studied as an oncogenic protein that is overexpressed in many types of cancers. In our recent study, PAK4 upregulation was observed in mice exhibiting hepatic ischaemia-reperfusion (I/R) and in liver transplantation patients. Liver I/R injury was also attenuated in Pak4 KO mice. Herein, we report a novel series of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives of type I ½ PAK4 inhibitors. The most potent compound SPA7012 was evaluated to determine the pharmacological potential of PAK4 inh
Полный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A protocol for the synthesis of N-substituted 2-hydro-4-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones (11) is described. Thus, the formylation of a 2-aminopyridone 12 in 85% formic acid/Ac(2)O, proceeding via in situ cyclization to the intermediate formamide 13, affords the corresponding 2-hydro-4-oxo-pyridopyrimidine 14, which is converted to a 4-chloro-pyridopyrimidine 15 upon treatment with POCl(3). The subsequent transformation to the title compounds is carried by treatment with the corresponding amine in MeOH under microwave irradiation conditions.
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Chronic exposure to sunlight may induce skin damage such as photoaging and photocarcinogenesis. These harmful effects are mostly caused by ultraviolet-B (UVB) rays. Yet, less is known about the contribution of low UVB doses to skin damage. The aim of this study was to determine the tissue changes induced by repeated exposure to a suberythemal dose of UVB radiation. Human keratinocytes in monolayer cultures and in skin equivalent were irradiated daily with 8 mJ/cm2 of UVB. Then structural, ultrastructural, and biochemical alterations were evaluated. The results show that exposure to UVB led to
СтатьяПоддержка исследования: вне правительства СШАПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Cockayne syndrome (CS) and xeroderma pigmentosum (XP), autosomal recessive diseases with clinical and cellular hypersensitivity to UV radiation, differ in ability to repair UV DNA photoproducts in their overall genome: normal repair in CS, defective repair in XP. In order to characterize a DNA repair defect in an active gene in CS, we measured the capacity of cells from patients with CS and XP to reactivate 2 major types of UV-induced DNA damage, photoreactivatable (i.e., cyclobutane pyrimidine dimers) and non-photoreactivatable (primarily pyrimidine-(6-4)pyrimidone photoproducts), in the acti
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
The NLRP3 inflammasome plays a critical role in the pathogenesis of inflammatory diseases and has emerged as a promising therapeutic target. Our preliminary studies revealed that istradefylline, an anti-Parkinsonian agent, exhibits moderate NLRP3 inhibitory activity. Furthermore, we optimized the structure and activity of istradefylline, leading to a series of thienobenzo[d]pyrimidin-4(3H)-one-based NLRP3 inhibitors. Among them, compound L22 exhibited the most potent inhibitory activity (IC50 = 0.16 μM), which was 10-fold stronger than istradefylline (1.81 μM). L22 directly binds to the NLRP3
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Bone marrow tyrosine kinase gene in chromosome X protein (BMX) plays a critical role in the initiation, progression, and development of castration-resistant prostate cancer. While several ATP-competitive BMX inhibitors have been developed as cellular chemical tools to investigate the function of BMX, they are unable to target the nonenzymatic roles of BMX. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) represent an emerging technology that enables the rapid and complete degradation of target proteins. Here, we describe the design, synthesis, and characterization of BMX PROTACs by conjugating the BMX
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
Multi-target directed ligands (MTDLs) advocate for a novel therapeutic framework for Alzheimer's disease (AD) owing to its complicated multifactorial nature. Therefore, the present study focuses on designing and synthesizing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, followed by biological evaluation as MTDLs for AD. Most of the obtained derivatives showed potent AChE inhibitory efficacy, significant suppression of Aβ, and pronounced antioxidant activity in vitro. Compound 8b (IC50 = 0.346 μM) and 9a (IC50 = 0.168 μM) are the most potent inhibitors of AChE relative to donepezil (IC50 = 0.213 μM).
СтатьяПолный текст не найденПеревод пока не подготовлен
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A new Schiff-base fluorescent probe namely methyl 2-(((2-hydroxypyridin-3-yl) methylene) amino) pyrimidine-5-carboxylate (HL) has been designed and synthesized. Structural characterization of the purely synthesized compound was acquired by IR spectroscopy, 1H NMR, 13C NMR and Mass spectra. The Schiff base compound was explored as chemosensor for various transition as well as alkali metal ions viz. (Na+, K+, Ca2+, Ba2+, Sr2+, Cd2+, Ni2+, Co2+, Cu2+, Mn2+, Mg2+, Zn2+ and Fe3+). The study clearly reveals that the probe HL can rapidly and selectively recognize Mg2+, with the detection limit (LOD)
СтатьяПоиск полного текста в очередиПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
A one-pot method was developed for synthesizing pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones using the recyclable ionic liquid catalyst [BMIM]OAc in ethanol under reflux conditions. This approach achieved high yields (76-95%) across various substrates along with straightforward product isolation and catalyst recyclability. The synthesized compounds 4(a-l) were tested for antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and fungal strains. Notably, compounds 4c and 4e showed strong antibacterial effects against S. aureus (MIC: 8 µg mL-1), while 4a, 4b, and 4f effecti
СтатьяПолный текст не найденПеревод в очереди
Обработка статьи · этапы, ошибки и управление
Загрузка состояния…
Ошибки и ограничения
История · было → стало
Состояние обновляется каждые 5 секунд, пока блок открыт. Процент показывается только там, где известен объём работы. Пауза останавливает продолжение этапа; текущий запрос к источнику может завершиться.
MedElevator
Войти в исследования